Ochorenie súvisiace s IgG4 (IgG4RD) znamená FIBRÓZU a deštrukciu orgánov

Substack, Jessica Rose, Dec 28, 2022

Dec 30, 2022

To nakoniec vedie k smrti...

Uveďme si najprv niekoľko definícií:

Fibróza je patologické hojenie rán, pri ktorom spojivové tkanivo nahrádza normálne parenchýmové tkanivo v takom rozsahu, že sa nekontroluje, čo vedie k značnej remodelácii tkaniva a tvorbe trvalej jazvy (1).
Spojivové tkanivo je jedným zo štyroch základných typov živočíšneho tkaniva spolu s epitelovým tkanivom, svalovým tkanivom a nervovým tkanivom (2).
Kolagén je hlavným štrukturálnym proteínom extracelulárnej matrice, ktorá sa nachádza v rôznych spojivových tkanivách tela (3).
Kolagén typu I je najrozšírenejší kolagén v ľudskom tele. Tvorí veľké, eozinofilné vlákna známe ako kolagénové vlákna. Nachádza sa v jazvovitom tkanive, konečnom produkte pri hojení tkaniva opravou, ako aj v šľachách, väzoch, endomýziu myofibríl, organickej časti kostí, derme, dentíne a v orgánových kapsulách (4).
Kolagén typu III je jedným z fibrilárnych kolagénov, ktorého bielkoviny majú dlhú, nepružnú, trojitú špirálovú doménu. Kolagén typu III sa nachádza ako hlavná štrukturálna zložka v dutých orgánoch, ako sú veľké cievy, maternica a črevá (5).

Nedávno publikovaná práca v časopise Science potvrdzuje to, čo mnohí z nás tvrdia už viac ako rok: opakované injekcie s modifikovanou mRNA zapuzdrenou LNP narúšajú imunitný systém.

Pokazí ho špecifickým spôsobom. Z tejto práce máme dôkazy, že fibróza a deštrukcia orgánov, ktorej sme svedkami u nespočetného množstva ľudí po injekcii proti COVIDu, je spôsobená injekciami, a presnejšie, pravdepodobne v dôsledku prípadného prechodu do triedy IgG4 a následnej prevahy (možno dominancie) tejto podtriedy protilátok. Aby ste vedeli, typické relatívne percentuálne zastúpenie štyroch podtried IgG v krvi je nasledovné: 60–70% IgG1, 20–30% IgG2, 5–8% IgG3, 1–3% IgG4 (6,7).

Obr. 1: Prevzaté z obr. 2 v publikácii Vidarsson G, Dekkers G, Rispens T. IgG subclasses and allotypes: from structure to effector functions. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4202688/

Ak je teda percento IgG4 v krvi oveľa vyššie ako 1–3%, niečo nie je v poriadku. Môže sa to dokonca prejaviť patologicky. Zopakujem z môjho posledného článku na Substacku, že autori zistili 48,075% nárast (z 0,04%–19,27%) spike špecifických protilátok IgG4 u testovaných osôb medzi 2. a 3. injekciou produktu Comirnaty, takže predpokladám, že by to znamenalo prítomnosť IgG4 v krvi v množstve vyššom ako 1–3%. Pravdepodobne je to bližšie k 20%? V každom prípade je posun v pomere podtried IgG po 2. a 3. injekcii pozoruhodný.

Skôr ako sa začnem venovať IgG4RD, chcem niečo objasniť. Úloha IgG4 ako "tolerujúcej protilátky" je neodmysliteľne spojená s regulačnými bunkami T (Tregs) – imunitnými "toleranciami": IgG4 nie je priamo zodpovedný za toleranciu. To znamená, že IgG4 nie je ani tak tolerantná protilátka, ako skôr prostriedok pre toleranciu prostredníctvom Tregs. Myslím si, že nazývať ho tolerujúcou protilátkou je vhodné. Základné informácie o Tregs som uviedla v predchádzajúcom Substacku, ale tu veľmi stručne zhrniem ich úlohu v imunologickej tolerancii – a tiež to, čo je imunologická tolerancia!

Imunologická tolerancia je proces, ktorý zabezpečuje, aby sa váš imunitný systém neobrátil proti vám. Predstavte si, že by ste nemali k dispozícii systém, ktorý by zabezpečil, že vaše imunitné bunky by rozpoznávali len cudzie antigény ako tie zlé? Predstavte si teda, čo by sa stalo, keby vaše imunitné bunky rozpoznali vaše antigény ako darebákov? Možno... autoimunita?

Antigén (Ag) je molekula, ktorá sa môže naviazať na špecifickú protilátku alebo receptor T-buniek. Antigénmi môžu byť proteíny, peptidy (reťazce aminokyselín), polysacharidy (reťazce monosacharidov/jednoduchých cukrov), lipidy alebo nukleové kyseliny (8).

Imunologická tolerancia sa deje v týmuse a zahŕňa odstránenie potenciálne samoreaktívnych T-buniek (a B-buniek v kostnej dreni) tak, že nemajú prípadnú schopnosť pôsobiť na vlastné antigény, pretože sú odstránené. Dôsledkom toho je napríklad u živej bytosti absencia systémovej a pretrvávajúcej autoimunity. Podľa môjho názoru, keď sa stretneme so vznikom autoimunitného ochorenia, musíme myslieť na "nerovnovážnu populáciu Treg" – buď kvantitatívne, alebo kvalitatívne.

Ešte jedna vec o Tregs. Existujú prirodzené a indukované Tregs. Prirodzené Tregs pochádzajú z týmusu (centrálneho) s fenotypom FoxP3+. To znamená, že keď opustia týmus, sú pripravené na úlohu imunologických tolerantov, t.j. keď sa na periférii stretnú s "autoreaktívnymi" bunkami, povedia im "hasta la vista, baby". Indukované Treg zahŕňajú naivné T bunky cirkulujúce na periférii (periférne), ktoré možno indukovať, aby sa diferencovali na fenotyp Treg a plnili všetky efektorové funkcie Treg (udržiavanie nereaktivity na autoantigény) – aj keď sú odlišné od prirodzených Treg. Toto je dôležité pochopiť pre nasledujúce body uvedené v tomto článku.

Opäť platí, že Tregs sú nevyhnutné na udržiavanie imunologickej nereaktivity na vlastné antigény, čím chránia hostiteľa pred nežiaducimi imunologickými reakciami na seba samého.

Obr. 2: Prevzaté z regulačných T-buniek: Vážni súperi v boji o imunologickú toleranciu pri transplantácii. Frontiers in immunology

Úloha IgG4 pri diferenciácii Treg je objasnená v práci, ktorú rozoberiem v nasledujúcich odsekoch. Ale aby ste neboli v napätí, podľa ich zistení IgG4 indukuje prepnutie fenotypu Treg na periférii – z naivných na Treg, a tým napríklad modifikuje pomer Treg k bunkám pomocníkov T typu 1 a 2 (Th1/Th2) a všetky následné účinky, ktoré z toho vyplývajú.

Teraz, keď už vieme, aké dôležité sú Tregs a ich úloha pri prevencii autoimunity a ako súvisia s IgG4, poďme sa teraz venovať ochoreniu IgG4 alebo ochoreniu súvisiacemu s IgG4 (IgG4RD). Postihuje najmä mužov v strednom až staršom veku (9). Jeho klinické príznaky sú pomerne mierne a klinická pozornosť sa na toto ochorenie zvyčajne upriami kvôli opuchu orgánov alebo dokonca ich poškodeniu. Mnohí pacienti s IgG4RD veľmi dobre reagujú na liečbu steroidmi, ale bez liečby je toto ochorenie smrteľné (10). Práca uverejnená v roku 2014 odhalila smrť v dôsledku IgG4RD postihnutia koronárnej tepny trombózou (11).

Pri svojom výskume som našla mnoho prác zaoberajúcich sa problematikou IgG4RD z celého sveta: určite ide o dobre preskúmanú, aj keď novovznikajúcu "chorobu". Je to skôr súbor ochorení, ktoré zahŕňajú IgG4. Choroby ako Mikuliczova choroba, Sjögrenov syndróm a autoimunitná pankreatitída (AIP) súvisia s IgG4. Ak máte záujem, existuje viacero štúdií z Japonska, Spojených štátov (prebiehajúci výskum v Bostone), Taiwanu, Mexika, Talianska a Číny, ktoré som našla (12,13,14,15,16,17).

Jedna z prác, ktorá prišla z Číny – na ktorú ma dnes upozornila Stephanie Seneffová – ma naozaj zaujala. Má názov: "The role of PD-1/PD-Ls in the pathogenesis of IgG4-related disease" (Úloha PD-1/PD-Ls v patogenéze ochorení súvisiacich s IgG4) a bola uverejnená v časopise Rheumatology v roku 2021. Dôvod, prečo ma tento konkrétny článok zaujal a udržal si moju pozornosť, je ten, že autori poskytujú dôkazy o tom, že IgG4RD súvisí s podporou diferenciácie naivných T-buniek (na periférii) na fenotyp Treg prostredníctvom interakcie proteín/ligand programovanej bunkovej smrti. Čo to znamená? Znamená to, že IgG4RD → viac Tregs → viac IL-10/TGF-beta → viac IgG4 → viac IgG4RD → viac fibrózy atď. (18,19,20)... Takmer pri všetkom, čo súvisí s imunológiou, vyriešiť problém sliepky a vajca, je ťažká úloha. Čoskoro sa k tomu vrátim.

Je pre mňa zaujímavé, že bostonský tím, na ktorý sa odkazuje vyššie, testuje terapiu s názvom rituximab: chimérickú monoklonálnu protilátku proti proteínu CD20, ktorý sa nachádza predovšetkým na povrchu B-buniek. Možno vás prekvapí, že keď sa naviaže na tento proteín, B bunka odumrie (21). Ešte zaujímavejšie je, že v článku uverejnenom v decembri 2021 v časopise The Lancet sa uvádza, že použitie rituximabu je v súvislosti s COVIDom-19 z hľadiska závažnosti ochorenia zlý nápad. V tomto konkrétnom prípade sa prikláňam k názoru časopisu The Lancet. Rituximab môže sám osebe spôsobiť zástavu srdca, cytokínovú búrku a pľúcnu toxicitu, aby som vymenovala niekoľko nežiaducich účinkov. Všetkých vás určite poteší, že je na zozname základných liekov WHO. Rovnako ako ivermektín! (22)

S IgG4RD sa spája pomerne veľa patologických stavov, ale všetky zahŕňajú fibro-zápalové procesy, ktoré sú jej vlastné. Na obr. 3 je uvedený príklad jedného z týchto prejavov, a to retroperitoneálnej fibrózy s postihnutím aorty, z práce uverejnenej v roku 2014, ktorá charakterizuje ochorenie súvisiace s IgG4 pomocou metód PET/CT (23).

Obr. 3: F-FDG PET/CT viedla k včasnej rekanalizácii močovodu u pacienta s IgG4-RD s retroperitoneálnou fibrózou a postihnutím aorty z https://link.springer.com/article/10.1007/s00259-014-2729-3#citeas

Ako už bolo spomenuté, IgG4RD sa klinicky prejavuje v dôsledku opuchu orgánov a môže byť odstránená liečbou steroidmi. Diagnózu možno potvrdiť histopatologickým vyšetrením alebo samotnou liečbou, ak by ste náhodou boli Dr. House. Toto ochorenie môže skutočne postihnúť množstvo orgánov a má orgánovo špecifické ochorenia pomenované podľa toho, že sú spojené s pankreasom, pľúcami, žlčovými cestami, obličkami, meningami, slznými (slznými) žľazami, štítnou žľazou, lymfatickými uzlinami, peritoneom alebo retroperitoneálnymi tkanivami (brucho) a... aortou.

Aorta, čo? O tej chcem vedieť viac. Našla som článok s názvom: "Aortitída, periaortitída a retroperitoneálna fibróza, ako prejavy systémového ochorenia súvisiaceho s IgG4" (24). Ľudia, ktorí tento článok napísali, píšu:

"U každého pacienta, u ktorého sa zistí aortitída (alebo periaortitída), by sa malo zvážiť systémové ochorenie súvisiace s IgG4."

Skutočne? Dobre. Som zvedavá, čo odhalí VAERS. Vyhľadajme si aortitídu. Pochybujem, že nájdem nejaké správy, ale uvidíme. Vo VAERS je N = 36 hlásení pre aortitídu. To ma prekvapilo. Veľmi. Čo ma neprekvapuje, je, že za posledných 5 rokov je vo VAERS iba jedno hlásenie aortitídy podané v roku 2020 v súvislosti s vakcínou proti pásovému oparu VARZOS. Moja ďalšia otázka teda znie: Ak majú títo autori pravdu vo svojom hodnotení, že IgG4RD by sa mal zvážiť u každej osoby, u ktorej sa zistí aortitída, nemali by sa títo ľudia, ktorí podali hlásenia VAERS, sledovať na prítomnosť protilátok IgG4, aby sa potvrdila alebo vyvrátila IgG4RD? Cítim, že prichádza žiadosť o FOIA!

Neinfekčná hrudná aortitída, periaortitída a idiopatická retroperitoneálna fibróza boli podľa ich zistení spojené s IgG4RD. Neinfekčná aortitída sa vzťahuje na poruchy, ktoré zahŕňajú chronický zápal v stene aorty, a čo je dôležité, môže sa prejavovať obrovskobunkovou arteriitídou, reumatoidnou artritídou, ankylozujúcou spondylitídou a Behçetovým syndrómom/chorobou (to by vás mohlo zaujímať, Retsef).

Vyhľadala som ich ako samostatné hlásenia o nežiaducich udalostiach v systéme VAERS, pretože dvaja nezávislí výskumníci, ktorých poznám, a tiež hromada ľudí prostredníctvom e-mailu sa ma pýtali na obrovskobunkovú arteritídu a Behçetovu chorobu. To nemôže byť náhoda. Pýtali sa ma z nejakého dôvodu na základe niečoho, čo videli; pravdepodobne v osobnom, klinickom alebo laboratórnom výskume.

Existuje N = 432, 3,025, 368 a 78 prípadov obrovskobunkovej arteritídy, reumatoidnej artritídy, ankylozujúcej spondylitídy a Behçetovho syndrómu, v uvedenom poradí. V skupine hlásených nežiaducich udalostí 34% týchto hlásení nasledovalo po dávke 2 a 15% po dávke 3. Pokiaľ ide o výrobcov modifikovaných mRNA, 73% sa spája s firmou Pfizer a 23% s firmou Moderna.

Tu je dobrý článok opisujúci prejavy IgG4RD podľa orgánových systémov a krvi (25).

Toto je článok, ktorý vládne všetkým – teda aspoň pre tento článok na Substacku. Má názov: "Imunológia ochorení súvisiacich s IgG4" (26). Je neuveriteľne zasvätený do témy fibrotických aspektov IgG4RD a táto vec s fibrózou je pre mňa naozaj zaujímavá, pretože sme ešte nedokázali priblížiť, či ľudia podľahnú amyloidóze z produkcie amyloidov z hrotu, alebo z nadmernej produkcie fibrínu v dôsledku porúch v ceste zrážania krvi, alebo z nadmernej produkcie a ukladania kolagénu v dôsledku zhoršených (genetických) defektov. To všetko samozrejme v kontexte injekcií proti COVIDu.

Píšu: ...aberantné pomocné T-lymfocyty typu 2 (Th2)/regulačné T-lymfocyty podporované predpokladanými autoreaktívnymi B-lymfocytmi boli navrhnuté ako faktor, ktorý podporuje ukladanie kolagénu prostredníctvom produkcie profibrotických cytokínov...

Existuje charakteristický znak IgG4RD nazývaný "storiformná fibróza", ktorý sa vzťahuje na nepravidelne "vrúbkované" usporiadanie kolagénových zväzkov (27). Kolagénový zväzok vyzerá ako skrútená sladká dužina, takže si predstavte nepravidelne vrúbkovanú verziu skrútenej sladkej dužiny vo vašom tele. Ak v laboratóriu hľadáte veci, ktoré sa pokazili ľuďom, ktorí zomreli v časovej blízkosti, keď dostali tieto injekcie proti COVIDu, hľadajte toto.

Obr. 4: obr. 1 zobrazujúci "búrkový" vzor z https://www.rarediseasesjournal.com/articles/igg4-related-disease-a-minireview.html

Teraz existuje dôvod, prečo som definovala kolagén typu III v zozname definícií na začiatku tohto článku. Je to preto, že sú hlavnou štrukturálnou zložkou vo veľkých cievach. Existuje osobitná skupina ochorení spojivového tkaniva, ktorá ma v poslednom čase zaujala, nazýva sa Ehlers-Danlosove syndrómy (EDS) a neuveriteľne, dnes som zistila, že okrem toho, že je mimoriadne zriedkavá (~1/100,000 prípadov hlásených v USA (28,29) alebo menej zriedkavá: 1/1,667 pre hypermobilný EDS v USA (30)) a dedičná, je výsledkom génového defektu spôsobujúceho nesprávnu tvorbu kolagénu typu III. A čo je ešte zaujímavejšie, vo VAERS je 23 hlásení EDS v súvislosti s injekciami proti COVIDu (Janssen, Moderna a Pfizer) k 23. decembru 2022. Za posledných 5 rokov boli do VAERS podané 2 hlásenia, čo ma zaráža. Išlo o hlásenia, v ktorých nebola hlásená anamnéza EDS. Boli podané v rokoch 2017 a 2018 v súvislosti s produktmi HPV (Guardasil) a chrípka (FLUA3).

Podľa mňa by vo VAERS nemali byť vôbec žiadne hlásenia o EDS, okrem prípadov, keď je zapísaná v histórii. V opačnom prípade by to vyzeralo tak, že syndróm je dôsledkom výrobku, pre ktorý osoba píše správu VAERS. Typický vek prejavu klinických príznakov je v prípade EDS dojčenský vek. V prípade hypermobilného EDS sa môže prejaviť v akomkoľvek veku. Príslušný vek hlásení podaných v rokoch 2017 a 2018 je 27 a 18 rokov. V druhom prípade ohlasovateľ napísal, že EDS sa prejavila 5 mesiacov po očkovaní, a v prvom prípade ohlasujúci gynekológ napísal, že hypermobilná EDS bola podozrivá ako diagnóza u tejto 27-ročnej ženy, ktorá pôvodne uvádzala klastrové bolesti hlavy a syndróm polycystických vaječníkov.

Bežný vek pre príznaky, ktoré sú pre hypermobilnú Ehlers-Danlos.

Obr. 5: Bežný vek pre symptómy až po Ehlers-Danlosovu diagnózu

Len na záver tohto bodu o možných kauzálnych účinkoch uvádzame, že priemerný vek 23 prípadov hlásených EDS (a hypermobilného EDS bez hlásenia anamnézy) vo VAERS v súvislosti s produktami proti COVIDu-19 je 35 rokov, pričom najmladšie hlásenie bolo podané na 12-ročné dieťa. Najmenej 5 z nich má hlásený rozvoj/vznik hypermobilnej EDS v súvislosti s ich injekciou, ale mám podozrenie, že ide o všetky prípady hypermobilnej EDS, keďže žiadny z nich nie je hlásený v anamnéze a neprejavil sa po dojčenskom veku.

Dodnes ma zaráža, ako hŕstka prípadov intususcepcie vo VAERS v roku 1999 viedla k hodnoteniu kauzality "veľmi pravdepodobné", čo následne viedlo k stiahnutiu vakcíny proti rotavírusom z trhu. Ako je možné, že hŕstka (23) prípadov niečoho ako (hypermobilná) EDS spojená s týmito injekčnými produktmi proti COVIDu nevyvoláva rovnaké opatrenia? Je možné, že neexistuje žiadny príčinný účinok, ale čo ak existuje? Nechceli by sme to vedieť?

Ale EDS a príčinná súvislosť nie sú to, na čo sa chcem teraz zamerať. Chcela by som sa presmerovať na ukladanie kolagénu typu III vo veľkých cievach. To mi niečo pripomína a vracia ma to späť k tomu, prečo som pred 3 týždňami začala skúmať poruchy spojivového tkaniva, v prvom rade. Tieto gumovité, bielkovinové usadeniny, ktoré balzamovači tvrdia, že vyťahujú z mŕtvol (ešte som to nevidela na vlastné oči), sú pravdepodobne usadeniny kolagénu. Dalo by sa to ľahko overiť: kolagén v koži cicavcov má veľa glycín-X-hydroxyprolínových motívov (31).

Obr. 6: Vzorky, ktoré analyzoval Dr. Ryan Cole vo svojom laboratóriu - poslal ich balzamovač Richard Hirschman. https://jessicar.substack.com/p/lets-tag-team-this-until-everybody

Otázka: Čo by sa stalo, keby sa ukladanie kolagénu typu III vo veľkých cievach z nejakého dôvodu vymklo spod kontroly? Ako by sa to prejavilo? Prejavilo by sa to ako dlhé, vláknité, na kolagén bohaté prekážky v týchto cievach? Hmm? Stavím sa o svoj dolár, že keby sa tie veci vytiahnuté z mŕtvol porovnali s akýmkoľvek normálnym materiálom bohatým na kolagén, mali by takmer identické zloženie.

Záverečné myšlienky: VAERS šuští listami...

Urobila som dotaz na VAERS pre nasledujúce uvedené "nezvyčajné príznaky a komplikácie" IgG4RD podľa Wikipédie. Len tak pre zaujímavosť.

Obr. 6: Ochorenie súvisiace s IgG4: Neobvyklé príznaky a komplikácie. Z Wikipédie

Pri vyhľadávaní týchto presných kľúčových slov ako skupiny je N = 22,678 hlásení. Vekové rozdelenie vyzerá takto, keď sa normalizuje na údaje CDC:

Vyzerá to ešte hrozivejšie, keď vezmete do úvahy skutočnosť, že priemerný počet hlásení pre všetky vakcíny spolu za posledných 5 rokov pri vyhľadávaní tejto skupiny nežiaducich udalostí je N=195 v porovnaní s N=6,111 pre počet domácich hlásení len pre produkty Moderna, Janssen a Pfizer za rok 2021. Prečo je v jednom roku 31-krát viac hlásení týchto nežiaducich udalostí pre 3 produkty v porovnaní s poslednými 5 rokmi a minimálne 64 produktmi? To nedáva zmysel.

A aby som povedala, že som si to overila, pridal som do dotazu kód MedDRA "Fibróza" a vrátilo sa mi N = 23,657 hlásení pre produkty proti COVIDu-19.

Ešte jedna vec o molekulárnej mimikry a Tregs a potom som pre túto chvíľu skončila. Toto by vlastne mohla byť dobrá správa pre ľudí, ktorí majú zvýšené hladiny IgG4 protilátok v sére! Alebo sa môžem úplne mýliť. Musím si o tom prečítať viac.

Tu je článok s názvom: "Regulačné T-bunky a imunitná tolerancia" (32), kde sa píše: To by mohlo umožniť prirodzeným Tregs vykonávať dominantnú a tonickú supresiu sebareaktívnych T buniek. Mohlo by to tiež prispieť k prevencii autoimunity vyplývajúcej z molekulárnej mimikry (antigénová skrížená reakcia medzi vlastnou molekulou a mikrobiálnou látkou), pretože prirodzené Tregs by sa mohli takouto látkou ľahšie aktivovať ako samoreaktívne T bunky (Stephens a kol., 2005) (33).

To znamená, že je možné, že ak je viac indukovaných Tregs z nadmerných hladín cirkulujúcich protilátok IgG4 z očkovania, potom tieto Tregs môžu v skutočnosti zabrániť autoimunite tým, že prekonajú protilátky, ktoré sú autoreaktívne v dôsledku očkovania. Nie som si však úplne istá, pretože sa odvolávajú na prirodzené Tregs a mohli to urobiť z nejakého dôvodu: možno indukované Tregs nevykonávajú tieto funkcie tak účinne? Dáva to zmysel?

Tento článok bol pre mňa veľmi náročný na napísanie a som si istá, že aj pre čitateľov. Preto ho zatiaľ nechávam tak, ako je.

Viac o téme IgG4RD už čoskoro. Je to veľmi dôležité.

preklad: Kishitusumo Takadonomi –> https://tinyurl.com/yxxk3y9a

preklady nájdete "pod jednou strechou" tu: https://t.me/watchdog

1 https://en.wikipedia.org/wiki/Fibrosis

2 https://en.wikipedia.org/wiki/Connective_tissue

3 https://en.wikipedia.org/wiki/Collagen

4 https://en.wikipedia.org/wiki/Type_I_collagen

5 https://en.wikipedia.org/wiki/Collagen,_type_III,_alpha_1

6 https://healthmatters.io/understand-blood-test-results/igg-subclass-4

7 Vidarsson G, Dekkers G, Rispens T. IgG subclasses and allotypes: from structure to effector functions. Front Immunol. 2014 Oct 20;5:520. doi: 10.3389/fimmu.2014.00520. PMID: 25368619; PMCID: PMC4202688.

8 https://en.wikipedia.org/wiki/Antigen

9 https://www.massgeneral.org/medicine/rheumatology/treatments-and-services/igg4

10 Gutierrez PS, Schultz T, Siqueira SA, de Figueiredo Borges L. Sudden coronary death due to IgG4-related disease. Cardiovasc Pathol. 2013 Nov-Dec;22(6):505-7. doi: 10.1016/j.carpath.2013.05.003. Epub 2013 Jul 2. PMID: 23830124.

11 Patel NR, Anzalone ML, Buja LM, Elghetany MT. Sudden cardiac death due to coronary artery involvement by IgG4-related disease: a rare, serious complication of a rare disease. Arch Pathol Lab Med. 2014 Jun;138(6):833-6. doi: 10.5858/arpa.2012-0614-CR. PMID: 24878025.

12 Tsai HC, Tung HY, Liu CW, Su CF, Sun YS, Chen WS, Chen MH, Lai CC, Liao HT, Yang YY, Huang YH, Tsai CY. Significance of high serum IgG4 in complete or non-full-fledged IgG4-related disease-a retrospective investigation of 845 patients and its clinical relevance. Clin Rheumatol. 2022 Jan;41(1):115-122. doi: 10.1007/s10067-021-05772-x. Epub 2021 Aug 29. PMID: 34455508.

13 Martín-Nares E, Saavedra-González V, Fagundo-Sierra R, Santinelli-Núñez BE, Romero-Maceda T, Calderón-Vasquez K, Hernandez-Molina G. Serum immunoglobulin free light chains and their association with clinical phenotypes, serology and activity in patients with IgG4-related disease. Sci Rep. 2021 Jan 19;11(1):1832. doi: 10.1038/s41598-021-81321-5. Erratum in: Sci Rep. 2021 Jun 1;11(1):11959. PMID: 33469111; PMCID: PMC7815906.

14 Campochiaro C, Ramirez GA, Bozzolo EP, Lanzillotta M, Berti A, Baldissera E, Dagna L, Praderio L, Scotti R, Tresoldi M, Roveri L, Mariani A, Balzano G, Castoldi R, Doglioni C, Sabbadini MG, Della-Torre E. IgG4-related disease in Italy: clinical features and outcomes of a large cohort of patients. Scand J Rheumatol. 2016;45(2):135-45. doi: 10.3109/03009742.2015.1055796. Epub 2015 Sep 23. PMID: 26398142.

15 Wallace ZS, Zhang Y, Perugino CA, Naden R, Choi HK, Stone JH; ACR/EULAR IgG4-RD Classification Criteria Committee. Clinical phenotypes of IgG4-related disease: an analysis of two international cross-sectional cohorts. Ann Rheum Dis. 2019 Mar;78(3):406-412. doi: 10.1136/annrheumdis-2018-214603. Epub 2019 Jan 5. PMID: 30612117; PMCID: PMC6996288.

16 Umehara H, Okazaki K, Masaki Y, Kawano M, Yamamoto M, Saeki T, Matsui S, Sumida T, Mimori T, Tanaka Y, Tsubota K, Yoshino T, Kawa S, Suzuki R, Takegami T, Tomosugi N, Kurose N, Ishigaki Y, Azumi A, Kojima M, Nakamura S, Inoue D; Research Program for Intractable Disease by Ministry of Health, Labor and Welfare (MHLW) Japan G4 team. A novel clinical entity, IgG4-related disease (IgG4RD): general concept and details. Mod Rheumatol. 2012 Feb;22(1):1-14. doi: 10.1007/s10165-011-0508-6. Epub 2011 Sep 1. PMID: 21881964; PMCID: PMC3278618.

17 Lin W, Lu S, Chen H, Wu Q, Fei Y, Li M, Zhang X, Tian X, Zheng W, Leng X, Xu D, Wang Q, Shen M, Wang L, Li J, Wu D, Zhao L, Wu C, Yang Y, Peng L, Zhou J, Wang Y, Sha Y, Huang X, Jiao Y, Zeng X, Shi Q, Li P, Zhang S, Hu C, Deng C, Li Y, Zhang S, Liu J, Su J, Hou Y, Jiang Y, You X, Zhang H, Yan L, Zhang W, Zhao Y, Zeng X, Zhang F, Lipsky PE. Clinical characteristics of immunoglobulin G4-related disease: a prospective study of 118 Chinese patients. Rheumatology (Oxford). 2015 Nov;54(11):1982-90. doi: 10.1093/rheumatology/kev203. Epub 2015 Jun 22. PMID: 26106212.

18 Judith S. Satoguina, Esther Weyand, John Larbi, Achim Hoerauf; T Regulatory-1 Cells Induce IgG4 Production by B Cells: Role of IL-101. J Immunol 15 April 2005; 174 (8): 4718–4726. https://doi.org/10.4049/jimmunol.174.8.4718

19 Sakaguchi S, Ono M, Setoguchi R, et al. Foxp3+ CD25+ CD4+ natural regulatory T cells in dominant self-tolerance and autoimmune disease. Immunological reviews 2006; 212: 8-27.

20 Wing JB, Tanaka A, Sakaguchi S. Human FOXP3(+) Regulatory T Cell Heterogeneity and Function in Autoimmunity and Cancer. Immunity 2019; 50(2): 302-16.

21 https://en.wikipedia.org/wiki/Rituximab

22 https://www.who.int/publications/i/item/WHO-MHP-HPS-EML-2021.02

23 Zhang, J., Chen, H., Ma, Y. et al. Characterizing IgG4-related disease with 18F-FDG PET/CT: a prospective cohort study. Eur J Nucl Med Mol Imaging 41, 1624–1634 (2014). https://doi.org/10.1007/s00259-014-2729-3.

24 Stone JR. Aortitis, periaortitis, and retroperitoneal fibrosis, as manifestations of IgG4-related systemic disease. Curr Opin Rheumatol. 2011 Jan;23(1):88-94. doi: 10.1097/BOR.0b013e3283412f7c. PMID: 21037477.

25 Luke Y.C. Chen, Andre Mattman, Michael A. Seidman, Mollie N. Carruthers. IgG4-related disease: what a hematologist needs to know. Vol. 104 No. 3 (2019): March, 2019 https://doi.org/10.3324/haematol.2018.205526.

26 Della-Torre E, Lanzillotta M, Doglioni C. Immunology of IgG4-related disease. Clin Exp Immunol. 2015 Aug;181(2):191-206. doi: 10.1111/cei.12641. Epub 2015 Jun 8. PMID: 25865251; PMCID: PMC4516435.

27 https://www.rarediseasesjournal.com/articles/igg4-related-disease-a-minireview.html

28 https://rarediseases.info.nih.gov/diseases/6322/ehlers-danlos-syndromes

29 https://www.worldometers.info/world-population/us-population/

30 https://rarediseases.info.nih.gov/diseases/2081/hypermobile-ehlers-danlos-syndrome

31 https://en.wikipedia.org/wiki/Collagen

32 Shimon Sakaguchi, Tomoyuki Yamaguchi, Takashi Nomura, Masahiro Ono. Regulatory T Cells and Immune Tolerance. Cell. REVIEW| VOLUME 133, ISSUE 5, P775-787, MAY 30, 2008. doi:https://doi.org/10.1016/j.cell.2008.05.009.

33 Stephens LA, Gray D, Anderton SM. CD4+CD25+ regulatory T cells limit the risk of autoimmune disease arising from T cell receptor crossreactivity. Proc Natl Acad Sci U S A. 2005 Nov 29;102(48):17418-23. doi: 10.1073/pnas.0507454102. Epub 2005 Nov 15. PMID: 16287973; PMCID: PMC1297676.

Brave New World