Vakcíny mRNA proti COVIDu-19: Poznatky z registračných skúšok a globálnej očkovacej kampane
M. Nathaniel Mead, Stephanie Seneff, Russ Wolfinger, Jessica Rose, Kris Denhaerynck, Steve Kirsch a Peter McCullough
Cureus. 2024 Jan; 16(1): e52876. Publikované online 2024 Jan 24. doi: 10.7759/cureus.52876. PMCID: PMC10810638. PMID: 38274635
Abstrakt
Naše poznatky o očkovaní proti COVIDu-19 a jeho vplyve na zdravie a úmrtnosť sa od zavedenia prvých vakcín podstatne zmenili. Zverejnené správy z pôvodných randomizovaných štúdií fázy 3 dospeli k záveru, že mRNA vakcíny proti COVIDu-19 môžu výrazne znížiť príznaky ochorenia. Medzitým sa objavili problémy s metódami, realizáciou a podávaním správ o týchto kľúčových skúškach. Opätovnou analýzou údajov zo skúšok spoločnosti Pfizer sa zistil štatisticky významný nárast závažných nežiaducich udalostí (SAE) v skupine s vakcínou. Po vydaní povolenia na mimoriadne použitie (Emergency Use Authorization – EUA) boli identifikované početné SAE vrátane úmrtí, rakoviny, srdcových príhod a rôznych autoimunitných, hematologických, reprodukčných a neurologických porúch. Okrem toho tieto výrobky nikdy neprešli primeraným bezpečnostným a toxikologickým testovaním v súlade s predtým zavedenými vedeckými normami. Medzi ďalšie hlavné témy, ktorými sa zaoberá tento opisný prehľad, patria publikované analýzy závažných poškodení ľudí, otázky kontroly kvality a nečistôt súvisiacich s procesom, mechanizmy, ktoré sú základom nežiaducich účinkov (NÚ), imunologický základ neúčinnosti vakcíny a trendy týkajúce sa úmrtnosti na základe údajov z registračných skúšok. Nerovnováha medzi rizikom a prínosom podložená doterajšími dôkazmi kontraindikuje ďalšie posilňovacie injekcie a naznačuje, že mRNA injekcie by sa mali vyradiť minimálne z detského imunizačného programu, kým sa nevykonajú riadne bezpečnostné a toxikologické štúdie. Schválenie mRNA vakcín proti COVIDu-19 federálnou agentúrou na základe plošného pokrytia celej populácie nemalo oporu v poctivom posúdení všetkých relevantných registračných údajov a primeranom zvážení rizík v porovnaní s prínosmi. Vzhľadom na rozsiahle, dobre zdokumentované SAE a neprijateľne vysoký pomer škôd a prínosov vyzývame vlády, aby schválili globálne moratórium na modifikované mRNA produkty, kým nebudú zodpovedané všetky relevantné otázky týkajúce sa kauzality, reziduálnej DNA a aberantnej produkcie proteínov.
Úvod a pozadie
Naše poznatky o mRNA očkovaní proti koronavírusovému ochoreniu 2019 (COVID-19) a jeho vplyve na úmrtnosť sa od zavedenia prvých vakcín v decembri 2020 podstatne zmenili. Prvé výskumy naznačili potenciál týchto biologických látok na prevenciu infekcie koronavírusom 2 s ťažkým akútnym respiračným syndrómom (SARS-CoV-2). Na základe prvých randomizovaných kontrolovaných štúdií sponzorovaných spoločnosťami Pfizer-BioNTech ((New York, Spojené štáty (USA); Mainz, Nemecko) a Moderna Inc. (Massachusetts, USA) výskumníci dospeli k záveru, že došlo k pozoruhodnému 95% zníženiu relatívneho rizika (RR) symptomatického COVID-19 [1,2]. Prekrývajúce sa zistenie medzi týmito dvoma skúškami podnietilo americký Úrad pre kontrolu potravín a liečiv (FDA), aby 11. decembra 2020 povolil používanie mRNA vakcín proti COVIDu-19 v rámci povolenia na mimoriadne použitie (Emergency Use Authorization – EUA), pričom po tomto rozhodnutí nasledovalo skoré odslepenie a ukončenie skúšok [3].
Pred procesom rýchlej autorizácie nebola žiadna vakcína povolená na uvedenie na trh bez toho, aby prešla minimálne štvorročným testovacím obdobím, pričom rekord stanovila spoločnosť Merck & Co, Inc (New Jersey, USA) v roku 1967 pri vývoji prvej vakcíny proti mumpsu na svete [4]. Vakcína spoločnosti Pfizer (BNT162b2) ukončila tento proces za sedem mesiacov. Predchádzajúce lehoty na testovanie v tretej fáze skúšania boli v priemere 10 rokov [5]. Ministerstvá zdravotníctva uviedli, že 10 až 15 rokov je bežný časový rámec na hodnotenie bezpečnosti vakcín [6]. Pri vakcínach proti COVIDu-19 sa bezpečnosť nikdy nehodnotila spôsobom zodpovedajúcim predtým stanoveným vedeckým štandardom, keďže sa obišli mnohé protokoly testovania bezpečnosti a toxikológie, ktoré zvyčajne dodržiava FDA [7,8]. Predklinické štúdie biodistribúcie mRNA produktu a potenciálnej toxicity opakovaných dávok (aby sa napodobnilo viacnásobné očkovanie) sa obišli, aby sa umožnilo urýchlené klinické testovanie [9].
Pravdepodobne najdôležitejším kritériom skúšania, ktorému sa zabránilo rýchlym schvaľovacím procesom, bolo minimálne 6 až 12-mesačné obdobie pozorovania, ktoré sa zvyčajne odporúča na identifikáciu možných dlhodobejších nežiaducich účinkov (AE) súvisiacich s vakcínou v porovnaní s placebom v skupinách s vakcínou [9].
Predtým stanovený 10–15-ročný časový rámec pre klinické hodnotenie vakcín sa považoval za nevyhnutný na zabezpečenie dostatočného času na sledovanie vývoja AE, ako sú rakovina a autoimunitné poruchy [10,11]. V záujme urýchlenia koordinátori štúdií spoločností Pfizer a Moderna uprednostnili symptomatické zníženie rizika COVID-19 pred závažnými AE a obavami z úmrtia. Pri spätnom pohľade to bol závažný chybný krok. Historické záznamy svedčia o prípadoch, keď boli vakcíny predčasne uvedené na trh pod obrovským tlakom, len aby sa neskôr odhalili invalidizujúce alebo dokonca fatálne AE. Príkladom je kontaminácia vakcín proti detskej obrne v roku 1955, prípady Guillainovho-Barrého syndrómu pozorované u príjemcov vakcíny proti chrípke v roku 1976 a súvislosť medzi narkolepsiou a špecifickou vakcínou proti chrípke v roku 2009 [12–14]. Na tomto pozadí nie je prekvapujúce, že toľko odborníkov z oblasti medicíny a verejného zdravia vyjadrilo obavy v súvislosti s mRNA vakcínami proti COVIDu-19, ktoré obchádzajú bežný proces testovania bezpečnosti [15–17].
Politické a finančné stimuly mohli zohrať kľúčovú úlohu pri oslabovaní procesu vedeckého hodnotenia, ktorý viedol k EUA. Lalani a jeho kolegovia zdokumentovali veľké investície, ktoré vláda USA vynaložila dlho pred autorizáciou [18]. Ešte pred pandémiou americké Národné ústavy zdravia investovali 116 miliónov dolárov (35%) do technológie mRNA vakcín, Úrad pre pokročilý biomedicínsky výskum a vývoj (BARDA) investoval 148 miliónov dolárov (44%), zatiaľ čo ministerstvo obrany (DOD) prispelo na vývoj mRNA vakcín 72 miliónmi dolárov (21%). Agentúra BARDA a ministerstvo obrany úzko spolupracovali aj pri spoločnom vývoji mRNA vakcíny spoločnosti Moderna, pričom venovali viac ako 18 miliárd USD, ktoré zahŕňali garantované nákupy vakcíny [18]. Znamenalo to predbežný nákup stoviek miliónov dávok vakcíny mRNA spolu s priamou finančnou podporou klinických skúšok a rozšírením výrobných kapacít spoločnosti Moderna. Verejné finančné prostriedky poskytnuté na vývoj týchto produktov prostredníctvom operácie Warp Speed prekonali investície do akejkoľvek predchádzajúcej verejnej iniciatívy [19]. Po začatí pandémie bolo na nákup mRNA produktov proti COVIDu-19 vyčlenených 29,2 miliardy dolárov (92% z nich pochádzalo z verejných zdrojov USA), ďalších 2,2 miliardy dolárov (7%) smerovalo na podporu klinických skúšok a 108 miliónov dolárov (menej ako 1%) bolo určených na výrobu a základný výskum [18]. Toto hojné míňanie peňazí daňových poplatníkov pokračovalo počas celej pandémie: BARDA len v roku 2021 vynaložila ďalších 40 miliárd dolárov [20].
Použitie peňazí amerických daňových poplatníkov na nákup toľkých dávok vopred naznačuje, že pred procesom EUA boli americké federálne agentúry silne zaujaté pre úspešné výsledky registračných skúšok. Okrem toho sa dá predpokladať, že takéto rozsiahle partikulárne záujmy mohli ovplyvniť rozhodnutie o predčasnom zastavení registračných skúšok. Zrušenie zaslepenia v podstate zrušilo "placebom kontrolovaný" prvok skúšok, čím sa vylúčila kontrolná skupina, a tým sa oslabila schopnosť objektívne posúdiť bezpečnostný profil mRNA vakcín a potenciálne závažné nežiaduce účinky (SAE). Hoci teda zrýchlené povolenie demonštrovalo odhodlanie vlády poskytnúť tieto nové produkty, zároveň vyvolalo obavy mnohých odborníkov v súvislosti s otázkami rizika a prínosu a účinne eliminovalo možnosť dozvedieť sa o potenciálnych dlhodobých škodlivých účinkoch očkovania mRNA. Politické tlaky na rýchle dodanie riešenia mohli ohroziť dôkladnosť a integritu procesu vedeckého hodnotenia a zároveň bagatelizovať a zastierať vedecké obavy týkajúce sa potenciálnych rizík spojených s technológiou mRNA.
Obavy z nedostatočného testovania bezpečnosti presahujú bežné regulačné schvaľovacie normy a postupy. Hoci v tomto dokumente používame pojmy "vakcína" a "očkovanie", mRNA produkty proti COVIDu-19 sa presne označujú aj ako produkty génovej terapie (GTP), pretože v podstate išlo o prípad použitia technológie GTP na očkovanie [21]. Európske predpisy nariaďujú zahrnúť do vakcín antigén, ale tieto imunogénne proteíny nie sú vlastné mRNA vakcínam [22]. Platforma GTP vakcín sa študuje už viac ako 30 rokov ako experimentálna liečba rakoviny, pričom termíny génová terapia a mRNA vakcinácia sa často používajú zameniteľne [23]. Je to spôsobené špecifickým spôsobom účinku produktov mRNA: syntetické reťazce mRNA zapuzdrené v ochrannom nosiči lipidových nanočastíc (LNP) sa v bunkách prekladajú na špecifický proteín, ktorý následne stimuluje imunitný systém proti konkrétnemu ochoreniu. Ďalším presným označením by bolo prodrugs*, pretože tieto produkty stimulujú telo príjemcu k výrobe cieľového proteínu [24]. Keďže v čase rýchleho schvaľovacieho procesu neexistovali žiadne osobitné predpisy, regulačné orgány rýchlo "upravili" tieto produkty, zovšeobecnili definíciu "vakcíny", aby sa im prispôsobila, a potom ich vôbec prvýkrát povolili na EUA proti vírusovému ochoreniu. Zdôvodnenie regulácie týchto produktov ako vakcín a ich vylúčenie z regulačného dohľadu ako GTP však nemá vedecké ani etické opodstatnenie [21]. (Poznámka: V celom tomto prehľade sa budú termíny vakcíny a očkovacie látky používať zameniteľne s injekciami, očkovaním, biologickými látkami alebo jednoducho s produktmi).
*Výraz "prodrugs" označuje chemické zlúčeniny, ktoré sa v tele metabolizujú na aktívne liečivé látky. Tieto zlúčeniny nie sú priamo aktívnymi látkami, ale počas metabolizmu sa premieňajú na ich aktívne formy. Vo vete, keď sa hovorí o "prodrugs", sa hovorí o produktoch, ktoré stimulujú telo príjemcu, aby vytváralo cieľový proteín. To znamená, že tieto produkty nie sú samotnými proteínmi, ale obsahujú látky, ktoré vyvolajú tvorbu požadovaného proteínu v tele. Takže v kontexte vety sú "prodrugs" vhodným označením, pretože sa nejedná priamo o cieľový proteín, ale o látky, ktoré vedú k tvorbe tohto proteínu v tele príjemcu.
Z dôvodu preklasifikovania GTP na vakcíny nebola žiadna z ich zložiek dôkladne vyhodnotená z hľadiska bezpečnosti. Hlavnou obavou je v skratke to, že produkty mRNA COVID-19 môžu premeniť telesné bunky na továrne na vírusové bielkoviny, ktoré nemajú vypínač (t.j. nemajú zabudovaný mechanizmus na zastavenie alebo reguláciu takejto proliferácie), pričom sa dlhodobo vytvára proteín hrotu (S-proteín), ktorý spôsobuje chronický, systémový zápal a imunitnú dysfunkciu [25,26]. Tento S-proteín je spoločným menovateľom koronavírusu a vakcíny, čo pomáha vysvetliť časté prekrývanie sa AE vyvolaných infekciou aj očkovaním [25]. Vakcínou indukovaný S-proteín je imunogénnejší ako jeho vírusový náprotivok; a napriek tomu sa zvýšená tvorba protilátok spája aj so závažnejšou imunopatológiou a inými nežiaducimi účinkami [27]. Produkty mRNA spoločností Pfizer a Moderna obsahujú mRNA s dvoma modifikovanými kodónmi, ktorých výsledkom je verzia S-proteínu, ktorá je stabilizovaná v prefúznom stave [28]. Táto technológia nukleozidom modifikovanej messengerovej RNA má predĺžiť perzistenciu syntetickej mRNA v tele. Keď sa S-proteín dostane do krvného obehu a systémovo sa rozšíri, môže sa stať faktorom prispievajúcim k rôznym AE u citlivých jedincov [25].
V tomto prehľadovom článku sa vraciame k registračným skúškam a analyzujeme AE z týchto skúšok a iných relevantných štúdií. Väčšina odhalení vyšla najavo len nedávno, a to v dôsledku rozsiahlej cenzúry zdravotníckych pracovníkov a vedeckých pracovníkov, ktorí v posledných rokoch spochybňovali prevládajúci naratív stanovený očkovacím podnikom [29,30]. Na začiatku sa zameriame na dve randomizované dvojito slepé placebom kontrolované štúdie, ktoré vyústili do EUA, po ktorých nasleduje podrobné skúmanie rôznych nepriaznivých vplyvov mRNA očkovania s častým odkazom na pôvodné štúdie. V postpandemickom kontexte, v ktorom bezprostredná naliehavosť ustúpila, môžu prieskumné naratívne prehľady, ako je tento, zohrávať dôležitú úlohu pri prehodnocovaní vedeckého základu opodstatnených obáv širokej verejnosti o bezpečnosť mRNA očkovania proti COVIDu-19.
Prehľad
Prehodnotenie registračných skúšok
Na začiatku pandémie predstavitelia verejného zdravotníctva USA sľubovali, že štúdie fázy 3 preukážu, že mRNA vakcíny COVID-19 sú "bezpečné a účinné", vrátane zníženia počtu závažných ochorení, hospitalizácií a úmrtí, pričom sekundárnym cieľovým ukazovateľom je zabránenie prenosu a infekcie [31]. Deväť výrobcov vakcín vydalo bezprecedentné spoločné vyhlásenie, v ktorom sa zaviazali, že nebudú predčasne žiadať o regulačné preskúmanie [32]. Obe sady ubezpečení boli poskytnuté obyvateľstvu, ktoré už trpí pandemickou únavou, čo sa väčšinou pripisuje výlukám, maskovaniu, sociálnemu odstupu a iným obmedzeniam, ktoré zaviedli tie isté agentúry zodpovedné za zavedenie očkovacieho programu. Napriek rétorike žiadne veľké randomizované dvojito zaslepené placebom kontrolované štúdie nikdy nepreukázali zníženie prenosu SARS-CoV-2, hospitalizácie alebo úmrtí.
Dôležité je, že plány štúdií kľúčových štúdií, ktoré viedli k EUA, nikdy nemali za cieľ určiť, či mRNA očkovanie môže pomôcť zabrániť závažným ochoreniam alebo predčasným úmrtiam [31]. Dôvodom bola najmä nedostatočná štatistická sila na posúdenie týchto výsledkov [33]. (Výpočet sily bol založený výlučne na znížení symptómov COVIDu-19, čo bol primárny výsledok). Obmedzenie vyplývalo z náboru mladých, zdravých účastníkov štúdií vo vekovej skupine 18–55 rokov a z relatívne nízkeho počtu hlásených prípadov klinickej infekcie v intervenčných ramenách štúdií, pričom v prípade spoločnosti Pfizer išlo len o osem prípadov a v prípade spoločnosti Moderna o 11 prípadov [1,2]. Zatiaľ čo v štúdii spoločnosti Pfizer bol zaznamenaný len jeden prípad závažného ochorenia COVIDu-19, v štúdii spoločnosti Moderna nebol zaznamenaný žiadny, čo viedlo spoločnosť k vyhláseniu 100% účinnosti proti závažnému ochoreniu [34]. Spoločnosť Moderna zaznamenala aj jedno úmrtie na COVID-19, a to v skupine s placebom [2]. Medzi týmito dvoma skúškami sa teda zaznamenalo len jedno úmrtie pripísané COVIDu-19 spomedzi viac ako 73,000 účastníkov skúšky [1,2].
Po oznámení výsledkov štúdie spoločnosť Pfizer predĺžila jej trvanie o štyri mesiace. Účastníci skúšky boli v 20. týždni odpojení od systému a na mRNA očkovanie boli pozvaní dobrovoľníci s placebom. Oznámenie spoločnosti Pfizer o účinnosti jej produktu mRNA vychádzalo z toho, že 162 z 22,000 príjemcov placeba sa nakazilo COVIDom-19, v porovnaní s iba ôsmimi z 22,000 príjemcov vakcíny. Žiadny zo 162 príjemcov placeba, ktorí sa nakazili COVIDom-19, na toto ochorenie nezomrel [35]. Tieto počty sú príliš malé na to, aby bolo možné vyvodiť zmysluplné, pragmatické alebo rozsiahle závery v súvislosti s chorobnosťou a úmrtnosťou na vakcínu proti COVIDu-19 [36].
Okrem toho počet 170 prípadov potvrdených polymerázovou reťazovou reakciou (PCR) odvádza pozornosť od iného zistenia: oveľa väčší počet prípadov identifikovaných počas štúdie spadal do kategórie "podozrenie na COVID-19", keď sa u jedincov prejavil symptóm COVIDu-19, ale chýbal pozitívny test PCR [37]. (Poznámka: Testy PCR použité v týchto štúdiách boli testy všeobecne akceptované na detekciu SARS-CoV-2 a údajne spĺňali určité normy výkonnosti a spoľahlivosti na presnú detekciu koronavírusu). Celkovo bolo identifikovaných 3,410 prípadov podozrenia na nepotvrdený COVID-19, čo predstavuje 20-násobný rozdiel medzi podozrivými a potvrdenými prípadmi. V skupine očkovaných bolo 1,594 takýchto prípadov a v skupine s placebom 1,816 prípadov. Pri zohľadnení potvrdených aj podozrivých prípadov klesá účinnosť vakcíny proti rozvoju symptómov len na 19%, čo je hlboko pod hranicou 50% zníženia RR, ktorá sa vyžaduje pre regulačné povolenie [37]. Dokonca aj po odstránení prípadov, ktoré sa vyskytli do siedmich dní od očkovania, aby sa zohľadnila krátkodobá reaktogenita vakcíny (a nie skutočné infekcie), by účinnosť bola slabých 29%. Akékoľvek falošne negatívne výsledky medzi podozrivými prípadmi by mali tendenciu ďalej znižovať prínos. Ak teda zoberieme do úvahy potvrdené aj podozrivé prípady, zdá sa, že účinnosť vakcíny bola dramaticky nižšia ako oficiálne uvádzaných 95%.
Rovnako je dôležité zdôrazniť, že "prípady", ktoré sa v štúdiách započítavali, boli PCR pozitívni pacienti s miernymi infekciami, nie so stredne ťažkými až ťažkými ochoreniami. Kašeľ alebo iné mierne respiračné príznaky sa teda kvalifikovali ako primárne koncové body [38,39]. Záver štúdie sa zakladal len na 100 takýchto "prípadoch" COVIDu-19 zaznamenaných v rámci placebovej skupiny [31]. Keď štúdia dosiahla tento bod, predpokladalo sa, že bude vyhlásená účinnosť a účastníkom v placebovej skupine bude ponúknutá aktívna vakcína. Presne takýto scenár sa uskutočnil, pričom zaslepená fáza spoločnosti Pfizer sa skončila po dvoch mesiacoch a fáza spoločnosti Moderna sa skončila po troch mesiacoch, čím sa účinne ukončilo obdobie zaslepeného randomizovaného sledovania a výrazne sa obmedzilo akékoľvek hodnotenie rizika a prínosu.
Nedostatočná možnosť vyhodnotiť závažné ochorenia v štúdiách odrážala reálny kontext, a to, že pravdepodobnosť závažného ochorenia na COVID-19, hospitalizácie a úmrtia na infekciu bola vždy veľmi nízka. Pri stratifikácii podľa veku vykazovala miera úmrtnosti na infekciu (IFR) v roku 2021 vekový gradient s približne troj- až štvornásobným nárastom pre každú dekádu, pričom sa začínala už na 0,0003% (takmer nula) u detí a dospievajúcich a zvyšovala sa na 0,5% u osôb vo veku 60 až 69 rokov [40]. Dokonca aj vo vyšších vekových skupinách (> 70 rokov) sa IFR pohybuje od 1 do 5% v závislosti od komorbidít a prístupu k liečbe. Základným princípom je, že úmrtnosť zo všetkých príčin (all-cause mortality – ACM) má tendenciu stúpať s vekom. V prípade COVIDu-19 prítomnosť komorbidných ochorení výrazne modifikuje vplyv veku na mortalitu [41]. U mladších generácií (<40 rokov) je závažnosť infekcie SARS-CoV-2 a miera úmrtnosti od roku 2020 porovnateľná s mierou úmrtnosti na chrípku [42]. Dokonca aj v krajinách, ktoré v roku 2020 vykazovali nadmernú úmrtnosť, bola úmrtnosť detí extrémne nízka [43]. Vo Švédsku, kde v roku 2020 mohlo 1,8 milióna detí voľne navštevovať školu, bolo medzi nimi do leta 2021 zaznamenané nulové úmrtie na COVID-19 [44].
Hoci sa randomizované kontrolované štúdie považujú za zlatý štandard testovania bezpečnosti a účinnosti zdravotníckych výrobkov (kvôli minimalizácii skreslenia), štúdie s obmedzeným rozsahom môžu ľahko zakryť skutočné otázky bezpečnosti a účinnosti s ohľadom na rôzne segmenty populácie. V tomto prípade boli zo skúšok vylúčené kľúčové podskupiny, najmä deti, tehotné ženy, krehké staršie osoby a osoby s oslabenou imunitou, ako aj osoby s rakovinou, autoimunitným ochorením a inými chronickými zápalovými ochoreniami [45]. Zatiaľ čo v zakladajúcich štúdiách neboli naberaní jedinci s komorbiditami, u príjemcov vakcíny v rámci zavádzania sa preukázala skutočná prítomnosť týchto základných ochorení. Namiesto posúdenia týchto dobre známych obáv týkajúcich sa bezpečnosti a komorbidných rizík sa pozornosť úzko zamerala na možnosť zápalového poškodenia pľúc, ktoré sa pozorovalo u pacientov s COVID-19 a mnoho rokov predtým na imunizovaných zvieracích modeloch infikovaných vírusom SARS-CoV [46]. V súčasnosti si začíname uvedomovať hlúposť tohto úzkeho zamerania na bezpečnosť, keďže v lekárskej literatúre sú naďalej zdokumentované milióny závažných a život ohrozujúcich udalostí spojených s vakcínami proti COVIDu-19 [47 - 51].
Čo odhalili kľúčové štúdie o celkovej úmrtnosti (zo všetkých príčin)? Po dôkladnej analýze ACM pre štúdie Pfizer a Moderna Benn a kolegovia zistili celkovo 61 úmrtí (31 pri vakcíne, 30 pri placebe) a RR úmrtnosti 1,03 (0,63–1,71) pri porovnaní očkovaných s placebom [52]. Tieto zistenia možno interpretovať ako "žiadny významný rozdiel" alebo žiadny zlatý dôkaz, ktorý by preukazoval, že tieto mRNA vakcíny znižujú úmrtnosť. Pozoruhodná je absencia významných rozdielov v úmrtnosti medzi jednotlivými ramenami štúdie. Skutočný vplyv na úmrtnosť zostáva v tejto súvislosti neznámy a už len táto skutočnosť je relevantná, pretože by bolo vhodnejšie užívať vakcínu s dobrými dôkazmi zo štúdií o znížení úmrtnosti ako vakcínu, pri ktorej dôkazy zo štúdií nepreukazujú presvedčivé dôkazy o zlepšení prežívania [53]. Podobne aj následná analýza údajov zo štúdie spoločnosti Pfizer dospela k záveru, že miera úmrtnosti bola porovnateľná medzi očkovanými a placebovými skupinami počas úvodného 20-týždňového obdobia randomizovanej štúdie [54]. Skutočnosť, že mRNA očkovanie neviedlo k zníženiu celkovej úmrtnosti, naznačuje, že ak by injekcie skutočne zabránili úmrtiam, ktoré možno pripísať konkrétne COVIDu-19, akékoľvek takéto zníženie by mohlo byť kompenzované zvýšením úmrtnosti vyplývajúcej z iných príčin, napríklad SAE.
Dokonca ani šesťmesačná štúdia spoločnosti Pfizer nepreukázala žiadne zníženie úmrtnosti zo všetkých príčin [35]. Opätovná analýza údajov po uvedení na trh poskytnutých FDA skutočne naznačuje opačný účinok. Predĺžená časť štúdie zahŕňala štvormesačné nezaslepené obdobie, v ktorom väčšina účastníkov s placebom prešla do vakcinačnej skupiny. Počas tejto fázy došlo k piatim dodatočným úmrtiam, vrátane troch v pôvodnej skupine s vakcínou a dvoch medzi účastníkmi s placebom, ktorí sa rozhodli pre očkovanie [35]. Keď sa týchto päť úmrtí zahrnie ako úmrtia "očkovaných", celkový počet sa stane 20 úmrtí v skupine s vakcínou a 14 úmrtí v skupine s placebom, čo by predstavovalo 43% nárast úmrtí (nie je štatisticky významné z dôvodu malých počtov). V dokumentoch FDA sa však uvádza celkovo 38 úmrtí, z toho 21 v skupine s vakcínou a 17 v skupine s placebom, čo predstavuje 23,5% nárast úmrtí zo všetkých príčin u tých, ktorí dostali dvojdávkovú primárnu sériu BNT162b2 [55,56]. To naznačuje, že dvaja účastníci s placebom, ktorí zomreli po očkovaní mRNA, boli započítaní dvakrát (t.j. obe úmrtia boli započítané v každom ramene štúdie). Na správne zohľadnenie piatich dodatočných úmrtí by sa však mala analýza upraviť na základe osobomesiacov strávených v každej skupine. Pri použití tejto metódy bol celkový počet 36 úmrtí: 21 v ramene BNT162b2 a 16 v ramene s placebom. Pri výpočte relatívneho rizika ACM mala skupina s vakcínou mieru úmrtnosti 0,105% (21 úmrtí z 20,030), zatiaľ čo skupina s placebom mala mieru úmrtnosti 0,0799% (16 úmrtí z 20,030). Rovnica RR poskytla hodnotu 1,3125 (95%CI 0,6851–2,5144, p=0,41), čo znamená o31 % vyššie riziko ACM v skupine BNT162b2 v porovnaní so skupinou s placebom. Tento odhad možno považovať za konzervatívny, keďže nepredpokladá, že všetci príjemcovia placeba sa rozhodli dať sa zaočkovať počas otvorenej fázy štúdie.
V prípade registračných štúdií Pfizer a Moderna Benn et al. tiež zaznamenali nesignifikantný 45% nárast kardiovaskulárnych úmrtí (RR=1,45; 95%CI 0,67–3,13) v ramenách štúdií s vakcínou [52]. Tento výsledok bol v súlade s početnými správami o kardiovaskulárnej patológii súvisiacej s vakcínou proti COVIDu-19 u mladých aj starších segmentov populácie [57–63]. Žiadny z odhadov úmrtnosti zo štúdií nie je štatisticky významný. Napriek tomu sú stúpajúce trendy v prípade úmrtí na ACM aj kardiovaskulárnych ochorení znepokojujúce. Ak by štúdia spoločnosti Pfizer nebola predčasne ukončená a za predpokladu, že miera úmrtnosti zostane v oboch ramenách rovnaká, ako sa pozorovala v prvých šiestich mesiacoch, rozdiel v ACM by dosiahol štandardnú hranicu štatistickej významnosti (p<0,05) približne po 2,8 rokoch (34 mesiacoch). Hodnota p je 0,065 po 2,5 roku a 0,053 po 2,75 roku (pozri prílohu 1). Tieto výpočty nezávisle potvrdil Masterjohn [64].
Absolútne riziko a "počet potrebný na očkovanie (NNV)"
Jedným z často prehliadaných nedostatkov registračných štúdií bolo výlučné zameranie záverečných správ na RR, pričom sa vynechalo absolútne zníženie rizika. Druhá menovaná miera poskytuje lepší ukazovateľ klinickej užitočnosti lieku ako prvá relatívna miera, pretože je odstupňovaná podľa veľkosti vzorky [65]. RR je pomer miery výskytu príznakov COVIDu-19 v skupinách s vakcínou oproti placebu, ktorý bol v prípade produktov Pfizer a Moderna, BNT162b2 a mRNA-1273, hlásený ako 95%, resp. 94,5% [1,2]. Absolútne riziko sa vzťahuje na pravdepodobnosť výsledku (v tomto prípade príznakov klinickej infekcie) na základe počtu osôb, u ktorých sa vyskytol výsledok, vo vzťahu k celej populácii. Zvyčajne sa vypočíta ako počet udalostí, ktoré sa vyskytli v skúmanej populácii, vydelený počtom ľudí v tejto populácii. Oba typy odhadu rizika sú potrebné na to, aby sa zabránilo skresleniu pri podávaní správ a aby sa poskytol komplexnejší pohľad na účinnosť vakcíny [65]. Vynechanie štatistiky absolútneho rizika vedie k nadhodnoteniu klinického prínosu vakcín [66]. Na rozdiel od 95% hodnoty RR bolo zníženie absolútneho rizika pre BNT162b2 a mRNA-1273 0,7%, resp. 1,1% [67]. Tieto odhady boli odvodené z verejne dostupných údajov, ktoré nakoniec umožnili udelenie EUA pre vakcíny Poradným výborom pre vakcíny a súvisiace biologické produkty (VRBPAC) pri FDA [68]. Údaje preskúmané výborom VRBPAC však nezahŕňali absolútne miery zníženia rizika, čím sa odchyľovali od usmernení FDA, v ktorých sa uvádza, že oba prístupy sú kľúčové, aby sa zabránilo nesprávnemu používaniu liekov [69]. Opäť platí, že neuvedenie absolútneho rizika a namiesto toho fixovanie sa len na RR má vo všeobecnosti za následok preceňovanie prínosov vakcín. Štatistiky absolútneho rizika sú cenné aj pri hodnotení a porovnávaní bezpečnostných opatrení, ako je napríklad miera výskytu AE.
Absolútne zníženie rizika približne o 1% v prípade mRNA očkovania proti COVIDu-19 znamená, že na prevenciu jediného prípadu ľahkého až stredne ťažkého ochorenia COVIDu-19 by bolo potrebné injikovať značný počet osôb. Konkrétne, NNV na prevenciu jedného prípadu COVID-19 by bolo 142 (rozsah 122–170) v prípade injekcie BNT162b2 a 88 (rozsah 76–104) v prípade injekcie mRNA-1273 [65]. Tieto čísla sa zvyšujú s vekom a v závislosti od variantu [70]. NNV je interpretovateľná a významná metrika na posúdenie reálneho vplyvu, ktorá nám umožňuje posúdiť potenciálny prínos vyplývajúci z očkovania. V prípade akejkoľvek relatívne zdravej populácie (s minimom komorbidít) by profil rizika a prínosu s vysokou NNV mohol ľahko poukázať na nadmernú škodlivosť.
Je nevyhnutné starostlivo zvážiť všetky potenciálne riziká spojené s mRNA produktmi proti COVIDu-19. Ak by sa s ich používaním spájali značné škody, vnímaná "odmena", ktorú prináša NNV, by si vyžadovala prehodnotenie. Napríklad za predpokladu NNV 119 a IFR 0,23% (oba odhady sú konzervatívne) by bolo potrebných približne 52,000 očkovaní, aby sa zabránilo jednému úmrtiu v súvislosti s COVIDom-19. V prípade injekcie BNT162b2 by teda veľkorysý odhad predstavoval 2 zachránené životy pred COVIDom-19 na každých 100,000 podaní biologickej látky. Vzhľadom na dôkazy o nesprávnom postupe pri skúšaní a problémoch s integritou údajov (pozri nasledujúcu časť) predpokladáme, že tento odhad je "hornou hranicou", a preto je skutočný prínos pravdepodobne oveľa nižší. Pokiaľ ide o potenciálne škody, za predpokladu 30% falošne pozitívnych hlásení a mierneho faktora podhodnotenia 21 sme vypočítali riziko 27 úmrtí na 100,000 dávok BNT162b2. Pri použití týchto rozumných, konzervatívnych predpokladov teda odhadované škody mRNA vakcín proti COVIDu-19 výrazne prevyšujú prínosy: na každý zachránený život pripadá takmer 14-krát viac úmrtí spôsobených injekciami modifikovanej mRNA (podrobnosti nájdete v prílohe 2).
Nedostatočné nahlasovanie škôd a problémy s integritou údajov
Ďalším dôležitým problémom, ktorému sa vo verejnosti často venuje málo pozornosti, je nedostatočné nahlasovanie závažných poškodení vrátane SAE. Najmä závažné poškodenia, ktoré významne zhoršujú každodenné aktivity a kvalitu života, sú v randomizovaných štúdiách všeobecne nedostatočne hlásené, najmä v štúdiách sponzorovaných priemyslom [71]. Takéto nežiaduce účinky sa môžu najčastejšie vyskytovať u jedincov očkovaných mRNA, ktorí sa následne infikovali vírusom SARS-CoV-2. Hoci systematické prehľady randomizovaných štúdií v zásade slúžia ako spoľahlivý zdroj dôkazov, v správach o štúdiách liekov vždy chýba hlásenie závažných poškodení [72]. Zdá sa, že tento nedostatok hlásení je výnimočne zjavný v súvislosti so skúškami vakcín [73–75]. V prípade štúdií vakcíny proti COVIDu-19 bolo nedostatočné hlásenie aj situačné, keďže účastníci neboli v otvorenej fáze štúdie Pfizer zaslepení a príjemcom placeba bola vakcína ponúknutá len v priebehu niekoľkých týždňov po EUA. K skorému odslepeniu došlo bez toho, aby bol dostatok času na identifikáciu neskoro vzniknutých alebo diagnostikovaných poškodení súvisiacich s vakcínami [15]. Bolo to potrebné vzhľadom na to, že žiadne z úmrtí v štúdii spoločnosti Pfizer nebolo pripísané COVIDu-19 ako primárnej príčine, a vzhľadom na veľmi nízku IFR pre relatívne zdravú populáciu [40]?
Classen poznamenáva, že koordinátori štúdie použili náhodný prístup k monitorovaniu AE, a tak bol potenciálny škodlivý vplyv týchto biologických látok na zdravotné výsledky podstatnejší, než sa zvyčajne uznáva [49]. Vyšetrovatelia uprednostnili dokumentáciu udalostí COVIDu-19, pričom prospektívne sledovali pacientov na "vyžiadané" AE v trvaní približne sedem dní po imunizácii. "Nevyžiadané" AE boli následne hlásené po dobu 30 až 60 dní. Medzi účastníkmi štúdie boli jednotlivci s obmedzeným vzdelaním a starší jednotlivci (pravdepodobne s kognitívnymi poruchami) [49]. Schopnosť takýchto jedincov kompetentne rozpoznať a hlásiť závažné AE je otázna. Okrem toho pôvodné správy zo skúšania neobsahovali údaje o závažných neinfekčných udalostiach vrátane úmrtí, ktoré sa vyskytli po uplynutí 30 až 60-dňového obdobia hlásenia [49]. Naopak, infekcie v rámci štúdie COVIDu-19 boli priebežne monitorované od okamihu očkovania (forma informačného skreslenia). Spoločnosti Pfizer aj Janssen prejavili zhovievavosť pri zaznamenávaní nežiaducich účinkov a obmedzili dokumentáciu "vyžiadaných" udalostí na bezpečnostnú kohortu, ktorá predstavuje menej ako 20% celkovej populácie štúdie. Tieto zistenia sú v súlade s predchádzajúcimi štúdiami, ktoré ukázali, že v štúdiách sponzorovaných farmaceutickými spoločnosťami sa zvyčajne hlási len malá časť, vo všeobecnosti 5% nežiaducich účinkov [76].
Aby toho nebolo málo, verejnosti nikdy nebol umožnený prístup k prvotným údajom z registračných štúdií, čo znemožnilo nezávislé overenie AE zo strany vedeckej komunity (tie sa odhalili neskôr, po rozsiahlej distribúcii očkovacích látok) [77]. Takéto utajenie mohlo priemyslu umožniť ľahšie prezentovať nadhodnotený a skreslený odhad prínosov genetických injekcií spolu s hrubým podhodnotením potenciálnych škôd.
Nedávna forenzná analýza údajov šesťmesačnej štúdie spoločnosti Pfizer odhalila, že mnoho úmrtí v štúdii nastalo po hraničnom dátume, ktorý sa použil na vytvorenie informačnej brožúry, ktorú preskúmal úrad FDA a na základe ktorej bola vakcína povolená; to účinne zatajilo údaje o úmrtnosti pred rozhodovacou časťou procesu EUA [54]. Pôvodná žiadosť spoločnosti Pfizer o EUA opisovala výsledky štúdie len do dátumu uzávierky údajov 14. novembra 2020. Úmrtia a iné SAE sa však vyskytovali aj potom, dokonca aj pred definitívnym zasadnutím VRBPAC, na ktorom bola mRNA vakcína povolená. Počas úvodných 33 týždňov klinického skúšania Pfizer-BioNTech CA4591001, ktoré prebiehalo na 153 miestach klinického skúšania vo viac ako siedmich rôznych krajinách, zomrelo celkovo 38 subjektov. Týchto 38 subjektov skúšania bolo uvedených v polročnej priebežnej správe spoločnosti Pfizer-BioNTech [35]. Tieto udalosti sa vyskytli v chronologickom poradí počas 33-týždňového obdobia, ktoré sa začalo 27. júla 2020 a skončilo 13. marca 2021. Na vizuálne znázornenie týchto údajov Michels a kol. vytvorili stĺpcový graf znázorňujúci počet úmrtí subjektov za týždeň (obr.1). Počet úmrtí subjektov v oboch ramenách štúdie BNT162b2 ("očkovaných") a placebo je znázornený samostatne. Graf obsahuje aj graf znázorňujúci kumulatívny počet úmrtí v každom ramene, meraný na konci každého týždňa. Plné stĺpce predstavujú subjekty, ktoré dostali injekciu BNT162b2, zatiaľ čo sivé stĺpce predstavujú subjekty, ktoré dostali placebo, a šrafované stĺpce predstavujú subjekty, ktoré pôvodne dostali placebo, ale boli odslepené a následne im podali BNT162b2. Okrem toho autori zahrnuli lineárny graf, ktorý zobrazuje kumulatívny počet úmrtí v každom ramene štúdie. Plná čiara zodpovedá subjektom, ktorým bol podaný BNT162b2, zatiaľ čo prerušovaná čiara predstavuje skupinu s placebom [54].
Obr. 1: Analýza týždennej úmrtnosti v rámci štúdie spoločnosti Pfizer počas 33 týždňov
Toto znázornenie štúdie Pfizer od Michelsa a kol [54] ukazuje týždenný počet úmrtí subjektov od 27. júla 2020 do 13. marca 2021. Plné stĺpce označujú príjemcov BNT162b2, sivé stĺpce označujú skupinu s placebom a šrafované stĺpce predstavujú odslepené subjekty s placebom, ktoré neskôr dostali BNT162b2. Plná čiara predstavuje kumulatívny počet úmrtí pre skupinu BNT162b2 a prerušovaná čiara pre skupinu s placebom.
Zdroj obrázku: Michels et al., 2023 [54]; uverejnené so súhlasom autorov pod CC BY-NC-ND 4.0 Deed (Attribution-NonCommercial-NoDerivs 4.0 International)
Je pozoruhodné, že odslepení príjemcovia placeba, ktorí neskôr dostali BNT162b2, sú pre túto analýzu zlúčení so "skupinou vakcíny" BNT162b2 [54]. Na poskytnutie kontextu možno registračnú štúdiu rozdeliť na tri rôzne obdobia. Prvým je "Obdobie kontrolované zaslepeným placebom", ktoré trvalo od 27. júla 2020 do 10. decembra 2020. Druhou fázou je "Následné odslepené obdobie", ktoré zahŕňa časový rámec od 11. decembra 2020 do 24. januára 2021. Posledným obdobím je "Otvorené obdobie sledovania", ktoré trvalo od 25. januára 2021 do 13. mája 2021 [35,78]. Prvé úmrtie u subjektov užívajúcich placebo bolo zaznamenané v 5. týždni, zatiaľ čo prvé úmrtie u subjektov užívajúcich BNT162b2 nastalo v 7. týždni.
Počas prvých 12 týždňov štúdie bolo zaznamenaných veľmi málo úmrtí, pravdepodobne v dôsledku prebiehajúceho náboru nových subjektov. Zdá sa, že grafy znázorňujúce kumulatívny počet úmrtí v oboch ramenách sú v tesnom súlade až do približne 20. týždňa, potom sa rozchádzajú (obrázok (obr. 1). Po 20. týždni sa počet úmrtí v ramene s placebom znížil a nakoniec sa do 30. týždňa stabilizoval. Naopak, počet úmrtí medzi subjektmi BNT162b2 naďalej stúpal konzistentným tempom. Tento znížený počet úmrtí v ramene s placebom bol pravdepodobne dôsledkom znižujúceho sa počtu neočkovaných subjektov s placebom, ktoré zostali v štúdii, čo vyplýva z procesu odslepovania a očkovania, ktorý sa začal po 11. decembri. Napriek nízkemu celkovému počtu úmrtí je pravdepodobné, že verejnosť by vakcíny vnímala oveľa menej priaznivo, keby vedela, že úmrtnosť medzi účastníkmi mRNA očkovanými sa naďalej zvyšovala [54]. Údaje pre obrázok 1 od Michelsa a kol [54] boli získané priamo zo šesťmesačnej priebežnej správy spoločnosti Pfizer [35]. Michels et al. okrem toho [54] porovnal uvádzaný počet úmrtí s vekovo stratifikovaným odhadovaným počtom na základe údajov z USA z roku 2019 [79] a určil, že spoločnosťou Pfizer uvádzaný počet 38 úmrtí predstavuje približne 17% počtu, ktorý by sa očakával pre populáciu USA.
Alarmujúce je, že čerpajúc zo šesťmesačnej priebežnej správy spoločnosti Pfizer, Michels a jeho kolegovia našli dôkazy o podstatnom zvýšení počtu úmrtí v dôsledku kardiovaskulárnych príhod u subjektov očkovaných vakcínou BNT162b2, ktoré výrobca vakcíny neoznámil [54]. Pre svoju publikovanú recenzovanú analýzu mali výskumníci prístup k opisným správam o niekoľkých kritických subjektoch, ktoré poskytli explicitné oznámenie o dátume úmrtia subjektu pred 14. novembrom 2020 [54]. Protokol C4591001 vyžadoval okamžité hlásenie SAE vrátane úmrtia alebo hospitalizácie v rámci 24-hodinového okna, čo je usmernenie, ktorým sa pravdepodobne riadili pracovníci pracoviska štúdie. Napriek tomu spoločnosť Pfizer použila dátumy, kedy bolo úmrtie zaznamenané vo formulároch hlásení o prípade subjektu, ktoré viedla spoločnosť Pfizer. Vyšetrovanie Michels a kol. odhalilo konzistentný vzorec oneskoreného nahlasovania dátumu úmrtia na formulároch hlásení o prípadoch subjektov v rámci celej štúdie [54]. Tieto oneskorenia boli najväčšie u očkovaných subjektov, ktorí zomreli pred 14. novembrom 2020. Ak by spoločnosť Pfizer vo svojej žiadosti o EUA použila skutočné dátumy úmrtí, do žiadosti o EUA by boli zahrnuté ďalšie dva očkované subjekty. Táto nezrovnalosť bola kľúčová, keďže všetky úmrtia očkovaných subjektov (štyri zo štyroch) a polovica úmrtí placebových subjektov (dve zo štyroch) súviseli so srdcovou činnosťou. Forenzná analýza odhalila, že 75% úmrtí očkovaných subjektov a 33,3% úmrtí v skupine s placebom súviselo so srdcovou činnosťou [54]. Spomedzi 14 subjektov, u ktorých sa vyskytli kardiálne SAE, bolo 11 jedincov, ktorí dostali vakcínu BNT162b2, a traja boli z ramena štúdie obsahujúcej len placebo, čo predstavuje 3,7-násobný nárast (OR 3,7, 95%CI 1,02–13,2 p = 0,03) [54]. Je pozoruhodné, že ani pôvodný dokument o skúške Thomasa a kol. ani súhrnná správa o klinickej bezpečnosti spoločnosti Pfizer tento zásadný bezpečnostný signál nepotvrdili ani nekomentovali [35,78].
Pri spätnom pohľade by predtým nezverejnené pozorovanie, že v štúdii spoločnosti Pfizer sa medzi očkovanými subjektmi v porovnaní s neočkovanými vyskytlo proporcionálne dvakrát viac úmrtí na srdce, pravdepodobne podnietilo FDA k prehodnoteniu, najmä vzhľadom na neskoršie nahromadené údaje k 10. decembru 2020, kde sa vyskytlo 17 úmrtí [54]. Oneskorené zdokumentovanie úmrtí týchto pacientov v súbore hlásení o prípadoch spolu s vynechaním skutočného dátumu úmrtia účinne zatajilo ich úmrtia v rozhodujúcej fáze schvaľovacieho procesu EUA, čím sa maskoval signál kardiálnych SAE [54]. Stručne povedané, rôzne oneskorenia a opomenutia pri podávaní správ, ak by ich VRBPAC otvorene prediskutoval a zvážil, mohli predĺžiť schvaľovací proces. Nesprávne hlásenie a nedostatočná kontrola zo strany VRBPAC mohli v konečnom dôsledku umožniť spoločnosti Pfizer manipulovať s výsledkami štúdie a zakryť signál o srdcovej smrti. Nedávne štúdie in vivo na zvieratách dokazujú, že "v izolovaných kardiomyocytoch mRNA-1273 aj BNT162b2 vyvolávajú špecifické dysfunkcie, ktoré patofyziologicky korelujú s kardiomyopatiou" [80]. V zásade teda nemožno z biodistribúcie LNP-mRNA vylúčiť kardiomyocyty a každý nový produkt mRNA má potenciál spôsobiť život ohrozujúce srdcové problémy vrátane kardiomyopatie a zástavy srdca.
Okrem týchto opomenutí pri hlásení SAE bolo problematické aj oficiálne hlásenie výsledkov skúšok. Údaje zo skúšania, ktoré spoločnosť Pfizer predložila k žiadosti o EUA, odhalili pri porovnávaní výskytu COVID-19 medzi skupinami, ktorým bola podaná mRNA, a skupinami, ktorým bolo podané placebo, záhadný trend: nápadný rozdiel po 12. dni po prvej dávke BNT162b2 [81,82]. Zatiaľ čo v skupine s placebom sa naďalej vyskytovali nové prípady, v skupine s BNT162b2 sa výskyt infekcie náhle zastavil, čo naznačuje náhly, jednotný nástup imunity na 12. deň. Takáto náhla a úplná odpoveď v 12. deň je v rozpore s biologickou hodnovernosťou, keďže takéto imunologické odpovede by sa v skupinovom kontexte reálne registrovali skôr postupne. Okrem toho spoločnosť Pfizer neposkytla údaje o jedincoch, ktorí dostali iba jednu dávku. Obrázok 2 z tej istej skúšobnej správy [83], upravený Palmerom a spol. [82], zobrazujúci titre neutralizačných protilátok v deň prvej injekcie (D1) a v rôznych nasledujúcich dňoch, znázorňuje postupný nárast neutralizačných protilátok proti SARS-CoV-2 po inokulácii mRNA. To je v rozpore s predstavou rýchlej, úplnej klinickej imunity. Na 21. deň po prvej dávke sa neutralizačné protilátky zvýšili len mierne a vrchol dosiahli na 28. deň, teda dlho po tom, ako väčšina jedincov dostala druhú dávku. Tento nesúlad medzi klinickými údajmi a údajmi o protilátkach vyvoláva pochybnosti o grafickom zobrazení náhlej imunity na 12. deň a vyvoláva podozrenie o jeho platnosti. Na obrázku 2 sú znázornené dva grafy pochádzajúce z hodnotiacej správy Európskej agentúry pre lieky (EMA) o údajoch zo štúdie spoločnosti Pfizer [83].
Obr. 2: Grafy znázorňujúce nezrovnalosti v skúšaní spoločnosti Pfizer pri hlásení prípadov COVID-19 a humorálnych imunitných odpovedí (titrov protilátok)
To naznačuje neobvyklý vzorec po 12. dni po injekcii BNT162b2. Zatiaľ čo v skupine s placebom sa naďalej vyskytovali prípady, v skupine s BNT162b2 došlo k náhlemu poklesu miery infekcie, čo naznačuje neočakávanú okamžitú imunitu.
Zdroj obrázku: Palmer M, et al., 2023 [82]; reprodukované pod licenciou Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License (CC BY-NC-SA 4.0). Údaje boli prevzaté zo správy Európskej agentúry pre lieky (EMA) s odkazom na obrázky 9 (A) a 7 (B) [83].
Keď spoločnosť Pfizer v šesťmesačnej priebežnej správe o nežiaducich udalostiach (C4591001) uviedla celkový počet úmrtí 38 [35], zdalo sa, že toto číslo je na klinické skúšanie zahŕňajúce 44,060 účastníkov uprostred pandémie neočakávane nízke. Na účely skúmania Michels a jeho kolegovia odhadli predpokladané úmrtia na základe miery úmrtnosti v USA v roku 2020, pričom predpokladali porovnateľnosť v zúčastnených krajinách [54]. Pri 132 miestach štúdie v USA a 80% účastníkov odhadli, že v období od 27. júla 2020 do 13. marca 2021 malo dôjsť k 222 úmrtiam, takže pozorovaných 38 úmrtí predstavovalo len 17% predpokladaného počtu. Na väčšine miest štúdie bolo zaznamenaných menej úmrtí, ako sa predpokladalo, čo možno pripísať značnému percentu subjektov "stratených na sledovanie" (4,2% randomizovaných subjektov) vrátane 395 jedinečných subjektov v rámci obdobia štúdie. Zatiaľ čo niektoré lokality zaznamenali zanedbateľné straty, iné vykazovali značné počty, až 5% subjektov lokality [54]. Tieto čísla pravdepodobne prispeli k zdanlivo nízkemu celkovému počtu úmrtí a mali by podnietiť zvýšené úsilie o nájdenie týchto osôb. Strata takmer 400 účastníkov štúdie v období následného pozorovania mohla podstatne ohroziť platnosť a zovšeobecniteľnosť výsledkov. Chýbajúce údaje môžu viesť k skresleným odhadom, čo vedie k neplatným záverom. Mohlo by to viesť k skresleniu účinnosti vakcíny a podhodnoteniu SAE (vrátane úmrtí), čím by sa skreslil bezpečnostný profil mRNA produktov. Stručne povedané, zlyhanie spoločnosti Pfizer pri minimalizácii úbytku účastníkov vážne narušilo presnosť a spoľahlivosť záverov šesťmesačnej štúdie.
Podľa retrospektívnej analýzy Gulbrandsena a kolegov údaje zo štúdie spoločnosti Pfizer ukázali významnú súvislosť medzi úmrtnosťou a časom od podania injekcie v ramene s vakcínou aj v ramene s placebom [84]. Počas prvých 80 dní bol zaznamenaný minimálny počet úmrtí, ale okolo 100 dní po injekcii sa pozoroval významný nárast úmrtnosti, čo naznačuje zákonitosť, ktorú nemožno pripísať náhode. Pozoruhodne nepravidelné trendy sú zrejmé aj v prípade kardiálnych SAE v rámci štúdie. Takmer polovica všetkých kardiálnych príhod sa prejavila počas prvých 50 dní po injekcii, a to napriek konštantnému vystaveniu riziku, ktoré sa predpokladalo počas prvých 140 dní. Je zvláštne, že dramatický nárast kardiálnych SAE bol pozorovaný okolo 100 dní od prvej injekcie v skupine s placebom aj v skupine s vakcínou, čo sa zhoduje so zvýšenou mierou úmrtí. Skúmanie prevládajúcich zdravotných diagnóz pred účasťou v štúdii odhalilo ešte jeden neobvyklý trend: všetkých deväť najčastejších diagnóz pred účasťou v štúdii sa častejšie vyskytovalo medzi účastníkmi v skupine s placebom. Okrem toho bol medzi oboma skupinami pozoruhodný kontrast vo veku zosnulých účastníkov. Tieto pozorované vzorce sa pravdepodobne nevyskytli náhodne. Jediné pravdepodobné vysvetlenie, ktoré sa zhodovalo s týmito anomálnymi trendmi, bolo, že záznamy o SAE medzi príjemcami vakcíny boli zmenené, čím sa po výskyte presunuli do placebového ramena [84].
Tieto obavy ešte znásobujú odhalenia týkajúce sa neštandardných výskumných postupov a neadekvátneho manažmentu údajov v kľúčových štúdiách. Hlásenie bývalého zamestnanca zmluvnej výskumnej organizácie zodpovednej za zaradenie pacientov do kľúčovej štúdie spoločnosti Pfizer vyvoláva závažné otázky týkajúce sa integrity údajov a bezpečnosti účastníkov štúdie [85]. Medzi zdokumentovanými problémami v súvislosti s vedením skúšky bolo neoznámenie odchýlok od protokolu, nesprávne skladovanie vakcín, nesprávne označovanie laboratórnych vzoriek a nedostatočné včasné sledovanie pacientov, u ktorých sa vyskytli nežiaduce účinky, čo pravdepodobne viedlo k podhodnoteniu hlásení. Pokiaľ ide o regulačný dohľad, FDA skontroloval len deväť zo 153 študijných miest zapojených do štúdie spoločnosti Pfizer [86].
Napokon, na začiatku štúdie došlo k odslepeniu účastníkov, potenciálne v širokom rozsahu na rôznych miestach štúdie. Účastníkom neboli v protokoloch štúdie ani vo formulároch súhlasu predložené jasné informácie týkajúce sa potenciálnych nežiaducich účinkov [87]. Niektoré časti formulára súhlasu boli zavádzajúce a ich cieľom bolo len vyvolať účasť, ktorá by inak nemusela nastať, ak by boli dobrovoľníci informovaní o tom, že to, čo bolo sľúbené teoreticky alebo "na papieri", sa v skutočnosti pravdepodobne nestane [87].
V dôsledku toho účastníci nedostali skutočne informovaný súhlas; potenciálne poškodenia a nežiaduce účinky, ktoré by mohli byť najpravdepodobnejšie spôsobené očkovaním, neboli nikdy otvorene uvedené.
Tento nedostatok informovaného súhlasu sa preniesol do reálneho prostredia po EUA. Napríklad nezverejnenie vylúčenia tehotných žien zo štúdie spoločnosti Pfizer patrí pravdepodobne k najzávažnejším pochybeniam CDC pri tvrdení o bezpečnosti podávania vakcíny COVID-19 počas tehotenstva [1]. Norimberský kódex ustanovil práva pacientov na dobrovoľný informovaný súhlas po druhej svetovej vojne [88]. Americké súdy dôsledne podporujú informovaný súhlas ako základné právo na autonómiu pacientov [89]. Postupy informovaného súhlasu musia jasne rozlišovať medzi často pozorovanými rizikami, rizikami, ktoré sa vyskytujú zriedkavo, a zjavnejším rizikom nedostatočnej účinnosti alebo slabnúcej imunity, ktoré je oddelené od rizika SAE. Bez ohľadu na to, či ide o klinické skúšanie alebo voľný život v reálnom prostredí, informovaný súhlas je nevyhnutný na poskytnutie jasného pochopenia potenciálnych rizík spojených s prijatím genetickej vakcíny. Počas celej pandémie boli zdravotnícki pracovníci povinní poskytnúť pacientom jasné informácie o rizikách a prínosoch. V praxi však informovaný súhlas neexistoval, keďže informačné hárky boli prázdne [90] a očkovaní neboli nikdy vopred informovaní o možných rizikách.
Meniace sa naratívy, ilúzie o ochrane
Schopnosť zastaviť alebo výrazne obmedziť infekciu sa vo všeobecnosti považuje za základný predpoklad účinnosti vakcíny. Napriek tomu registračné štúdie spoločností Pfizer a Moderna neboli navrhnuté tak, aby sa zaoberali touto otázkou. Konečným cieľom skúšok bolo zníženie príznakov spojených s COVIDom-19 [1,2], hoci CDC následne verejnosti oznámilo, že produkty proti COVIDu-19 zastavia prenos [91]. Okrem toho sa ukázalo, že asymptomatický prenos je mimoriadne nepatrný [92]. Od roku 2021 vedecká komunita vie, že mRNA produkty ohľadne COVIDu-19 nezabraňujú ani prenosu, ani infekcii [93]. Dokonca aj odborníci sponzorovaní očkovacím priemyslom priznali v roku 2021 maximálne zníženie prenosu o 61% [94]. Subvarianty Omicron sa spájajú s 30–50% znížením prenosu po podaní posilňovačov [95–97]. Prínos je prírastkový a prechodný, pričom ochrana proti infekcii Omicron trvá len niekoľko mesiacov [93]. Aj keď titre protilátok proti SARS-CoV-2 sú po injekcii vyššie, tieto hladiny klesajú rýchlejšie u príjemcov mRNA v porovnaní s jedincami s prirodzenou infekciou [98]. Vplyv zníženej závažnosti ochorenia u jedincov očkovaných proti COVID-19 na riziko spôsobenia sekundárnych infekcií nebol nikdy systematicky skúmaný v kontrolovaných klinických štúdiách [93].
Najlepší dôkaz o zlyhaní schopnosti mRNA vakcíny proti COVIDu-19 poskytnúť ochranu proti COVIDu-19 pochádza z dvoch rozsiahlych kohortových štúdií zamestnancov v rámci Cleveland Clinic Health System (CCHS) po tom, ako boli k dispozícii bivalentné mRNA posilňovače [99,100]. V prvej štúdii (n=51,017) sa COVID-19 vyskytol u 4,424 (8,7%) počas 26-týždňového sledovaného obdobia [99]. Z hľadiska prevencie infekcií tromi prevládajúcimi subvariantami Omicron bola účinnosť vakcíny 29%, 20% a nevýznamné 4% [99]. Pri dominantných líniách XBB nebola zabezpečená žiadna ochrana. Pozoruhodné je, že riziko "prelomovej" infekcie bolo významne vyššie u tých, ktorí dostali skoršiu vakcínu, a vyššia frekvencia očkovania viedla k vyššiemu riziku COVIDu-19 [100]. V druhej kohortovej štúdii CCHS (n=48,344) mali dospelí, ktorí podľa definície CDC "neboli aktuálni", o 23% nižší výskyt COVIDuz-19 ako tí, ktorí boli "aktuálni" v očkovaní [100]. Tieto zistenia sú ďalej posilnené viacerými reálnymi štúdiami, ktoré poukazujú na rýchlo slabnúcu ochranu pred infekciou omikrónom po preočkovaní [101]. Účinnosť vakcíny proti laboratórne potvrdenej infekcii vírusom Omicron a symptomatickému ochoreniu rýchlo slabne do troch mesiacov od primárneho očkovacieho cyklu a posilňovacej dávky [97].
Na obrázkoch 3 a 4 sú uvedené prekvapivé zistenia z týchto dvoch štúdií Cleveland Clinic. Na obrázku 3 sú zobrazené zistenia predchádzajúcej štúdie s kumulatívnym výskytom COVIDu-19 u účastníkov štúdie stratifikovaných podľa počtu dávok mRNA vakcíny, ktoré predtým dostali. Deň 0 bol 12. september 2022, teda dátum, keď bola bivalentná vakcína prvýkrát ponúknutá zamestnancom CCHS. Počet prípadov sa jednoznačne zvyšoval spolu s vyššou frekvenciou mRNA injekcií [99]. Na obrázku 4 je uvedené ďalšie neočakávané zistenie, tentoraz z druhej štúdie Cleveland Clinic, s grafom Simon-Makuchovho rizika porovnávajúcim kumulatívny výskyt COVIDu-19 v skupine "aktualizovaných" a "neaktualizovaných" s ohľadom na stav očkovania definovaný CDC. Nultým dňom bol 29. január 2023, deň, keď sa línie XBB variantu Omicron stali v Ohiu dominantnými. Pre oba grafy sú pozdĺž osi x uvedené bodové odhady a 95%CI [100].
Obr. 3: Štúdia Cleveland Clinic, ktorá ukazuje zvyšujúci sa počet prípadov COVIDu-19 s rastúcim počtom mRNA očkovaní.
Štúdia Cleveland Clinic demonštrujúca výskyt COVIDu-19 medzi účastníkmi v závislosti od počtu predchádzajúcich dávok mRNA vakcíny, ktoré dostali. Štúdia ukazuje stúpajúci počet prípadov spojených so zvyšujúcim sa počtom dávok mRNA vakcíny proti COVIDu-19.
Zdroj obrázku: Shrestha et al., 2023 [99]; článok s otvoreným prístupom k informáciám verejného sektora, licencovaný pod licenciou Open Government Licence v3.0 (http://www.nationalarchives.gov.uk/doc/open- government-licence/version/3/)
Obr. 4: Štúdia Cleveland Clinic, ktorá ukazuje zvýšený počet prípadov COVIDu-19 u osôb, ktoré sú najviac "aktuálne" s mRNA očkovaním.
Štúdia Cleveland Clinic porovnávajúca kumulatívny výskyt COVID-19 medzi "aktualizovanými" a "neaktualizovanými" osobami na základe stavu očkovania definovaného CDC. Graf obsahuje bodové odhady a 95% intervaly spoľahlivosti pozdĺž osi x.
Obrázok: Shrestha et al. 2023 [100]; otvorený prístup, licencované pod CC BY 4.0 Deed (Attribution 4.0 International)
Keďže profil účinnosti produktu je teraz pevne spochybnený, vakcinologický program prijal dva naratívy, aby ospravedlnil pokračujúce používanie vakcín proti COVIDu-19. Prvým je, že hoci mRNA produkty proti COVIDu-19 nemusia blokovať infekcie, tieto produkty stále chránia pred závažnými ochoreniami, hospitalizáciou a úmrtnosťou. Druhý naratív uvádza, že ochrana spojená s mRNA očkovaním je v kombinácii s prirodzenou infekciou lepšia ako samotná prirodzená infekcia (a teda prirodzená imunita).
Prvý naratív predstavuje kontraintuitívnu dichotómiu medzi dvoma formami ochrany, ochrana pred infekciou verzus ochrana pred závažným ochorením, a zdá sa, že naznačuje ich nezávislosť. Ako vystihnutie tejto dichotómie sa v správe o izraelskej štúdii z roku 2022 uvádza, že "ochrana proti potvrdenej infekcii sa javila ako krátkodobá, zatiaľ čo ochrana proti ťažkej chorobe počas obdobia štúdie nezanikla" [102]. Je však opodstatnené tvrdiť, že ochrana proti závažným ochoreniam a úmrtnosti zostáva zachovaná aj po rýchlom poklese ochrany proti infekciám? Na vyriešenie tejto otázky Ophir a jeho kolegovia vykonali dôkladnú analýzu významných údajov z klinických štúdií, veľkých pozorovacích štúdií z Izraela a súčasných prehľadov štatistík [103]. Autori zaznamenali "viaceré metodologické a reprezentačné obmedzenia vrátane krátkych a niekedy ľubovoľných alebo nerovno-merných období sledovania, nerovnomerných kritérií vylúčenia a úrovne testovania COVIDu-19, výberových skreslení a selektívneho uvádzania výsledkov. Najdôležitejšie však je, že zdokumentovaná, podmienená pravdepodobnosť úmrtia a ťažkého ochorenia (t.j. percento prípadov ťažkého ochorenia a úmrtia medzi infikovanými vírusom) sa nelíšila medzi liečenými a kontrolnými skupinami rôznych klinických a pozorovacích štúdií účinnosti" [103].
Autori dospeli k záveru, že neexistujú žiadne platné dôkazy, ktoré by potvrdzovali tvrdenie, že získanie druhej posilňovacej mRNA dávky proti COVIDu-19 účinne zabraňuje ťažkým ochoreniam a úmrtnosti [103].
Druhý alternatívny naratív sa zameriava na fenomén hybridnej imunity, kombinovanej ochrany získanej z prirodzenej infekcie a následného boosteru. Predpokladá sa, že u osôb nedávno vystavených infekcii SARS-CoV-2 imunita vyvolaná vakcínou COVID-19 prekonáva prirodzenú imunitu, pretože vytvára silnejšiu protilátkovú odpoveď a rozširuje spektrum vytvorených protilátok [104]. Tieto robustné, široko založené humorálne odpovede znamenajú tvorbu pamäťových buniek B na úrovniach 5 až 10-krát vyšších, ako sú úrovne dosiahnuté samotnou infekciou alebo očkovaním [105]. V súčasnosti je už väčšina, ak nie všetci jedinci v rozvinutých krajinách infikovaní vírusom SARS-CoV-2. Po informovaní o dodatočnej ochrane, ktorú poskytuje hybridná imunita, môžu byť laici, ktorí si uvedomujú, že v minulosti prekonali infekciu, viac naklonení priebežnému posilňovaniu imunity. Je však vzhľadom na relatívne nízku závažnosť ochorenia Omicron dodatočná tvorba protilátok skutočne potrebná? Je tiež potrebné zvážiť potenciálne riziká tejto zvýšenej tvorby protilátok. Keďže subvarianty Omicronu neustále mutujú, mnohé z protilátok vytvorených súčasnými vakcínami nie sú neutralizujúce. Potenciálna nadprodukcia ne-neutralizujúcich protilátok by mohla viesť k fenoménu zvýšenej choroby súvisiacej s vakcínou (VAED), ktorá je čiastočne založená na zvýšení účinnosti protilátok [106]. Doteraz bolo zaznamenaných len niekoľko správ o miernej VAED pri očkovaní proti COVIDu-19 na zvieracích modeloch a žiadne zdokumentované prípady u ľudí [107]. Pri opakovaných posilňovacích dávkach by však VAED mohla v konečnom dôsledku ovplyvniť dlhodobú bezpečnosť mRNA očkovania.
V kontexte hybridnej imunity sa najzávažnejšie imunologické úskalie týka infekcie SARS-CoV-2, ku ktorej dochádza po mRNA injekcii proti COVIDu-19, keď je už systémovo zvýšená produkcia S-proteínu. Pôvodne sa predpokladalo, že predchádzajúca vakcinácia by mohla zmierniť závažnosť infekcie a znížiť riziko závažného ochorenia COVIDu-19. V období po očkovaní by bol imunitný systém pripravený na silnejšiu reakciu na následnú infekciu v priebehu niekoľkých týždňov po ukončení celej série. Môže sa však odohrať aj opačný scenár v dôsledku obchádzania vrodených imunitných reakcií spolu s vyššie uvedenou nadprodukciou ne-neutralizujúcich protilátok a nedostatočnou ochranou pred závažným ochorením [108]. Je známe, že očkovanie proti COVIDu-19 spôsobuje supresiu vrodenej imunity prostredníctvom hlbokého narušenia signalizácie interferónu typu I spolu s narušením regulačnej kontroly syntézy proteínov a dohľadu nad rakovinou [26]. Nadmerná tvorba ne-neutralizujúcich protilátok by mohla zvýšiť riziko autoimunitných reakcií skríženou reakciou s tkanivami hostiteľa namiesto vírusu, čím by sa prostredníctvom molekulárnej mimikry spustili zápalové autoimunitné reakcie [109–111]. Tieto mechanizmy môžu spoločne zvýšiť riziko autoimunitných zápalových patológií vrátane rakoviny, kardiovaskulárnych ochorení a mnohých ďalších ochorení s chronickou zápalovou etiológiou [112,113]. (Diskusiu o mechanistickom základe nežiaducich účinkov nájdete v časti "Mechanizmy, ktoré sú základom nežiaducich účinkov").
Doteraz sme sa pri posudzovaní NÚ zamerali predovšetkým na tie účinky, ktoré súvisia s mRNA produktom spoločnosti Pfizer, BNT162b2, pričom sme čerpali z údajov šesťmesačnej štúdie, ako aj z 393-stranového dôverného dokumentu zverejneného v auguste 2022, ktorý odhaľuje takmer 1,6 milióna NÚ [114]. V kontexte hybridnej imunity je dôležité poznamenať, že produkt spoločnosti Moderna, mRNA-1273, vytvára podstatne silnejšiu imunitnú odpoveď, čo vedie k nižšej miere symptomatických infekcií a závažných následkov COVIDu-19 v porovnaní s produktom BNT162b2 [115]. Tí, ktorí sa zameriavajú na tieto výhody predchádzania infekciám, však môžu mať tendenciu prehliadať potenciálne škody: mRNA-1273 vykazuje podľa klinických štúdií, štúdií založených na prieskume a vládou sponzorovanej sledovacej štúdie [1,2,116-120] výrazne vyššie riziko SAE v porovnaní s BNT162b2. To poukazuje na nepriaznivý kompromis medzi zvýšenou ochranou proti infekcii Omicron na jednej strane a značným rizikom SAE vyvolaných vakcínou na strane druhej.
V nedávnej štúdii na takmer piatich miliónoch dospelých sa u tých, ktorí mali infekciu SARS-CoV-2 do 21 dní po injekcii, preukázalo osemnásobne zvýšené riziko ischemickej cievnej mozgovej príhody (OR=8,00, 95%CI 4,18–15,31) a päťnásobne zvýšené riziko hemoragickej cievnej mozgovej príhody v porovnaní s očkovanými osobami bez súčasnej infekcie (OR=5,23, 95%CI 1,11–24,64) [121]. Riziko bolo najvyššie u tých, ktorí dostávali injekcie mRNA-1273. Infekcia SARS-CoV-2 v blízkosti času očkovania teda vyvolala silnú súvislosť so skorým výskytom ischemických a hemoragických cievnych mozgových príhod [121]. Aj v prípade prístupu hybridnej imunity môžu potenciálne škody výrazne prevýšiť prínosy.
Prirodzená imunita nenesie žiadne z týchto rizík a je viac ako dostatočná proti miernej virulencii subvariantov Omicron. Mnohé dôkazy v súčasnosti naznačujú, že prirodzená imunita poskytuje robustnú, trvalú a vysokú úroveň ochrany proti závažným ochoreniam COVIDu-19 [122–126]. Veľká štúdia v Spojenom kráľovstve (UK) na viac ako 30,000 zdravotníckych pracovníkoch, ktorí mali v minulosti infekciu SARS-CoV-2, preukázala 84% zníženie rizika opätovnej infekcie s mediánom ochrannej lehoty sedem mesiacov [125]. V rozsiahlej observačnej štúdii v Izraeli bola u predtým infikovaných osôb, ktoré zostali neočkované, 6 až 13-krát nižšia pravdepodobnosť nákazy vírusom v porovnaní s osobami, ktoré boli očkované [122].
Spomedzi 32,000 jedincov v rámci toho istého systému zdravotnej starostlivosti mali očkovaní jedinci 27-krát vyššie riziko vzniku symptomatického COVIDu-19 a osem-krát vyššie riziko hospitalizácie v porovnaní s ich neočkovanými kolegami [122].
Po zotavení z COVIDu-19 sa v tele nachádzajú dlhodobé pamäťové imunitné bunky, čo naznačuje trvalú schopnosť reagovať na nové infekcie, ktorá môže trvať mnoho rokov [127]. Pribúdajúce dôkazy naznačujú, že tréning protilátok a indukcia pamäte T-buniek vyplývajúca z opakovanej prirodzenej infekcie Omicronom môže zvýšiť zmiernenie budúcich infekcií [128,129]. V nedávnej kohortovej štúdii sa u detí, ktoré prekonali predchádzajúcu infekciu, preukázala dlhodobá ochrana proti opätovnej infekcii vírusom SARS-CoV-2 počas minimálne 18 mesiacov [130]. Takéto deti vo veku od 5 do 11 rokov nevykazovali počas celej štúdie žiadny pokles ochrany, zatiaľ čo u detí vo veku 12 až 18 rokov došlo v priebehu času k miernemu, ale merateľnému poklesu ochrany [130]. Najmä pre tieto mladšie generácie je prirodzená imunita viac ako dostatočná a samozrejme výrazne bezpečnejšia ako očkovanie mRNA.
Analýzy závažných škôd pre ľudí
Teraz preskúmame, čo je známe o AE a SAE hlásených v registračných štúdiách vrátane údajov, ktoré odhalili regulačné agentúry a štúdie dohľadu nad bezpečnosťou liekov po EUA. Už v roku 2014 Sahin a jeho kolegovia varovali pred potenciálnymi nebezpečenstvami technológie mRNA vakcíny, pričom konkrétne upozornili, že kódovaný antigén by sa mal skúmať z hľadiska viacerých rizík ochorenia [131]. Z prieskumov vyplýva, že hlavnou obavou, ktorú rodičia vyjadrili v súvislosti s očkovaním svojich detí vakcínou proti COVIDu-19, nie je účinnosť vakcíny, ale skôr potenciálne nežiaduce účinky [132,133]. V prieskume medzi rodičmi v USA sa obavy z bezprecedentnej rýchlosti vývoja mRNA vakcín (a z toho vyplývajúceho rýchleho schvaľovacieho procesu) umiestnili tesne nad obavami zo škodlivých vedľajších účinkov [133]. Riziká sa môžu líšiť v závislosti od počtu a frekvencie dávok vakcíny proti COVIDu-19. Zatiaľ čo niektorí autori pozorovali menej nežiaducich účinkov po druhej dávke [134], iní zaznamenali ich zvýšený výskyt [116]. Sultana a kol. zaznamenali rozdielne trendy výskytu AE po druhej dávke pre oba mRNA produkty, hoci s vyššou frekvenciou AE po podaní druhej dávky vakcíny Moderna [135].
Najpresvedčivejšie odhalenia týkajúce sa nežiaducich účinkov týchto produktov vyplynuli z komplexnej opätovnej analýzy údajov zo štúdií, pričom sa zamerali predovšetkým na závažnejšie následky vrátane úmrtí. Fraiman a jeho kolegovia s použitím prísnej metodiky vykonali hĺbkové vyšetrovanie a analyzovali priebežné súbory údajov pre skúšky Pfizer a Moderna, ktoré zahŕňali približne štyri mesiace pozorovania po začatí skúšok [50]. SAE boli definované ako udalosti, ktoré viedli k niektorému z nasledujúcich následkov: úmrtie, život ohrozujúce stavy, hospitalizácia alebo predĺženie existujúcej hospitalizácie, pretrvávajúce alebo významné zdravotné postihnutie /neschopnosť, vrodená anomália /porodný defekt alebo medicínsky významná udalosť na základe lekárskeho posúdenia. Riziko SAE súvisiacich s očkovaním sa rozdelilo na všeobecné SAE a AE osobitného významu (AESI), ako boli identifikované podľa kritérií Brightonskej spolupráce prijatých Svetovou zdravotníckou organizáciou [136].
V prípade oboch štúdií Pfizer a Moderna spolu bolo približne 125 SAE na 100,000 príjemcov vakcíny, čo znamená jeden SAE na každých 800 očkovaných [50]. Keďže sa štúdie vyhýbali tým najslabším účastníkom, dalo by sa očakávať, že pri celopopulačnom zavádzaní bude podiel SAE ešte vyšší. Pozoruhodné je, že štúdia spoločnosti Pfizer vykazovala o 36% vyššie riziko SAE v skupine s vakcínou v porovnaní s placebom, s rozdielom rizika 18,0 (95 %CI 1,2–34,9) na 10,000 očkovaných; pomer rizika 1,36 (95 %CI 1,02–1,83). Tieto zistenia sú v ostrom kontraste s pôvodným tvrdením FDA, že SAE hlásené v dvoch kľúčových štúdiách boli "vyvážené medzi liečebnými skupinami" [15,50]. Tento rozpor možno čiastočne vysvetliť tým, že FDA sa zameral len na údaje o jednotlivých účastníkoch, a napriek tomu sa u mnohých z nich vyskytli viaceré SAE. Fraiman a kol. sa namiesto analýzy jednotlivcov zamerali na celkové SAE, aby zohľadnili viacnásobné, súbežné udalosti [50]. Keď sa na SAE pozeralo spoločne, riziká v skupine s vakcínou boli podstatne vyššie ako tie, ktoré predtým stanovil FDA.
Fraimanov tím pri svojom hodnotení pomeru rizika a prínosu zohľadnil nadmerné riziko závažných AESI v skupine s vakcínou v porovnaní s rizikom hospitalizácie na COVID-19 v skupine s placebom [50]. Táto analýza vychádzala z publikovaných správ sponzorov vakcín a prezentácií FDA. Pozoruhodné je, že podľa Fraimana a kol. štúdia spoločnosti Pfizer vykazovala štvornásobne vyššie riziko závažných AESI v porovnaní s rizikom hospitalizácie na COVID-19 (10,1 AESI oproti 2,3 hospitalizácie na 10,000 účastníkov), zatiaľ čo štúdia spoločnosti Moderna preukázala viac ako dvojnásobne vyššie riziko (15,1 AESI oproti 6,4 hospitalizácie na 10,000 účastníkov) [50]. Tieto zistenia poukazujú na oveľa silnejší stupeň poškodenia v súvislosti s očkovaním, ako sa pôvodne odhadovalo v čase EUA. Na porovnanie týchto zistení možno uviesť, že oficiálna miera SAE pri iných vakcínach je len 1–2 na milión [137]. Odhad Fraimana a kol. založený na údajoch zo štúdie spoločnosti Pfizer (1,250 SAE na milión) prevyšuje toto kritérium najmenej 600-násobne.
Analýzy dvoch veľkých systémov hlásení o bezpečnosti liekov v USA a Európe odhalili viac ako 7,8 milióna AE hlásených približne 1,6 miliónom osôb po očkovaní vakcínou proti COVIDu-19 [47]. V porovnaní s jedincami vo veku 18–64 rokov sa u starších vekových skupín zaznamenala vyššia frekvencia úmrtí, hospitalizácií a život ohrozujúcich reakcií, pričom odhady RR sa pohybovali od 1,49 (99 %CI 1,44–1,55) do 8,61 (99 %CI 8,02–9,23). Boli identifikované signály infarktu myokardu, pľúcnej embólie, kardiorespiračného zastavenia, mozgového infarktu a krvácania do mozgu súvisiace s oboma mRNA vakcínami. Tieto signály spolu s ischemickými cievnymi mozgovými príhodami boli potvrdené analýzou veľkej disproporcionality [48]. V nezávislej analýze rizika a prínosu BNT162b2 spôsobila 25-krát viac SAE ako počet závažných prípadov COVIDu-19, ktorým sa zabránilo [51]. Takýto nerovnomerný pomer rizika a prínosu posilňuje zistenia z prieskumu Skidmore, podľa ktorého celkový počet úmrtí v USA v dôsledku mRNA očkovania proti COVIDu-19 len v roku 2021 predstavoval 289,789 (95%CI 229,319–344,319) [138]. Prieskum pomáhal validovať lekár a odborník na prieskum a vzorka (získaná spoločnosťou Dynata, najväčšou svetovou platformou pre údaje prvej strany, so sídlom v Connecticute v USA) bola považovaná za reprezentatívnu pre populáciu USA [138].
Napokon, pitevné štúdie poskytli ďalšie dôkazy o závažných škodách. V komplexnom systematickom preskúmaní s úplným nezávislým posúdením bolo 74% pitevných nálezov (240 z 325 prípadov) posúdených ako spôsobené mRNA produktmi proti COVIDu-19 [139]. Priemerný čas od podania injekcie po smrť bol 14,3 dňa a prevažná väčšina úmrtí mala ako jediný smrteľný orgánový systém poškodenie kardiovaskulárneho systému. Tieto zistenia sú posilnené zisteniami z novšieho posúdeného pitevného preskúmania myokarditídy vyvolanej mRNA vakcínou (28 úmrtí, z ktorých všetky boli pripísané injekciám) [140], ako aj z predchádzajúcej pitevnej štúdie príjemcov mRNA vakcíny, ktorá nemala výhodu nezávislého posúdenia [141]. Na základe viacerých pitevných štúdií nemeckí patológovia pod vedením zosnulého Arneho Burkhardta zdokumentovali prítomnosť S-proteínov produkovaných vakcínou-mRNA v stenách ciev a mozgových tkanivách prostredníctvom imunohistopatologického farbenia [142,143]. Tieto zistenia pomáhajú vysvetliť širokú škálu dobre zdokumentovaných toxicít vyvolaných vakcínou proti COVIDu-19, ktoré majú vplyv na nervový, gastrointestinálny, pečeňový, renálny, hematologický, imunitný a reprodukčný systém [25,144,145]. Pre identifikáciu potenciálnych SAE mRNA očkovania sú rozhodujúce postmortálne vyšetrenia. Keďže však kliniky a nemocničné správy majú veľký záujem na distribúcii vakcín proti COVIDu-19, bežná administratívna prax odrádzania od pitevných vyšetrení a odkladania pitevných správ slúži len na oslabenie komplexného hodnotenia rizík, udržiavanie nesprávnych predstáv verejnosti o bezpečnosti a oslabenie tvorby politiky verejného zdravia [145].
Otázky kontroly kvality a nečistoty súvisiace s procesom
Vzhľadom na novosť technológie mRNA použitej vo vakcínach SARS-CoV-2 by bolo rozumné zaviesť pravidelnú kontrolu výroby a zabezpečenie kvality spolu s protokolmi dlhodobého monitorovania bezpečnosti a vykonať potrebné štúdie tumorigénnosti, genotoxicity, neurotoxicity, imunotoxicity a reprodukčnej toxicity. Skutočnosť, že sa nikdy nevykonali žiadne štúdie bezpečnosti a toxicity vhodné pre tieto produkty založené na génoch alebo GTP, je znepokojujúca.
Kľúčovým problémom, ktorý by mohol pomôcť vysvetliť, prečo niektorí jedinci podľahli, zatiaľ čo iní nie, je variabilita typu a šarže vakcíny. Vzhľadom na prirodzenú nestabilitu technológie mRNA môžu niektoré šarže obsahovať extrémne nízke hladiny neporušenej mRNA [146]. Niektoré šarže boli kontaminované dvojvláknovou RNA (dsRNA), ako zdokumentovala EMA v prípade produktov Pfizer aj Moderna [147,148]; dsRNA má vysoký potenciál vyvolať imunitno-zápalové reakcie, ako napríklad myokarditídu [149].
Kontrola kvality je ústredným bodom každej diskusie o variabilite šarží a nečistotách súvisiacich s procesom, a napriek tomu z praktického hľadiska nie je možné vyhodnotiť takúto kontrolu pre jednotlivé injekčné liekovky. V článku uverejnenom v roku 2021 Yu a kol. vyslovili hypotézu, že variabilita nežiaducich reakcií môže byť spôsobená rozdielmi v kvalite medzi rôznymi šaržami alebo dokonca rôznymi jednotlivými liekovkami v dôsledku variability kontaminantov aj histórie manipulácie [150]. Požiadavka udržiavania extrémne nízkych teplôt nemusí byť vždy praktická a dôsledky nesprávneho zaobchádzania (napr. porušenie chladiaceho reťazca) nie sú dobre charakterizované.
Otázku variability šarží ďalej komplikujú nedávne zistenia kontaminácie DNA vo vakcínach s mRNA [151]. Pri analýze viacerých injekčných liekoviek bivalentných mRNA produktov spoločností Pfizer a Moderna McKernan a kol. zistili "vysoké úrovne kontaminácie DNA v monovalentných aj bivalentných vakcínach", ktoré boli "rádovo vyššie ako limit EMA" 330 nanogramov DNA na miligram RNA [152]. Nečistoty súvisiace s procesom DNA tiež prekročili bezpečnostné limity FDA (10 ng /dávka).
V následnom pokuse vyvrátiť toto tvrdenie Buckhaults a jeho výskumný tím genomikov preskúmali dve šarže injekčných liekoviek mRNA spoločnosti Pfizer a potvrdili kontamináciu plazmidovým vektorom DNA, ktorý bol použitý ako predloha na výrobu vakcíny mRNA [8,153]. Na vypočutí v Senáte v Južnej Karolíne Buckhaults uviedol, že dôsledne sekvenoval značné množstvo plazmidovej DNA, 200 miliárd fragmentov DNA v jednej fľaštičke [153].
Prekvapujúcim a potenciálne alarmujúcim objavom bola prítomnosť promótora similského vírusu 40 (SV40) vo vzorkách vakcíny Pfizer, ktorý vo vzorkách vakcíny Moderna výrazne chýbal [151]. V októbri 2023 regulačný úrad Health Canada potvrdil prítomnosť tejto genetickej sekvencie vo vzorkách mRNA vakcíny [154]. SV40, onkogénny DNA vírus pôvodne izolovaný v roku 1960 z kontaminovaných vakcín proti detskej obrne, vyvoláva u laboratórnych zvierat lymfómy, nádory mozgu a iné malignity [155]. Imunologické údaje od pacientov s rakovinou naznačili, že v ich sérach sa v porovnaní so zdravými osobami vyskytovala vyššia prevalencia protilátok proti SV40 [156]. Metaanalýza založená na zlúčení rôznorodých údajov od 1,793 pacientov s rakovinou identifikovala významné nadmerné riziko SV40 v súvislosti s nádormi mozgu, rakovinou kostí, nehodgkinským lymfómom a malígnym mezoteliómom [157].
Zdá sa však nepravdepodobné, že samotná expozícia SV40 vedie k vzniku malígnych ochorení u ľudí, ako to naznačuje absencia epidémie rakoviny po distribúcii vakcín proti detskej obrne kontaminovaných SV40. Pravde-podobnejší scenár je, že SV40 funguje ako kofaktor pri vzniku a progresii nádorov, ako naznačujú laboratórne štúdie, ktoré odhalili jeho kokarcino-génny potenciál s azbestom, ktorý je uznávaným karcinogénom [158].
Promótor SV40 našiel potenciálne využitie ako zosilňovač v liečbe génovou terapiou založenou na plazmidoch DNA. V štúdii z roku 2001 o dodávaní somatických génov do buniek kostrového svalstva sa ukázalo, že začlenenie zosilňovača SV40 do plazmidov DNA môže zvýšiť úroveň exogénnej expresie génu 20-násobne [159]. Podľa zasväteného úvodníka o dôsledkoch nečistôt súvisiacich s procesom balenie fragmentov DNA do lipidových častíc zvyšuje možnosť, že sa fragmenty DNA integrujú do ľudského genómu [160].
Hoci sa v injekčných liekovkách použitých počas registračných skúšok nenachádzal, promótor SV40 bol identifikovaný vo všetkých testovaných injekčných liekovkách BioNTech odobratých zo šarží, ktoré boli distribuované verejnosti. Dňa 6. decembra 2023 sa generálny chirurg Floridy Joseph Ladapo obrátil na FDA a CDC s otázkami týkajúcimi sa hodnotenia bezpečnosti a objavenia miliárd fragmentov DNA v jednej dávke mRNA vakcínových produktov [161,162]. O týždeň neskôr FDA písomne odpovedala, pričom sa odvolávala na štúdie genotoxicity (ktoré nie sú vhodné na hodnotenie rizika integrácie DNA) a stierala rozdiel medzi promótorom /enhancerom SV40 a proteínmi SV40, pričom tieto prvky chybne považovala za zameniteľné [162]. Keďže agentúra doteraz nepredložila žiadne dôkazy o vykonaní hodnotenia integrácie DNA, ktoré by sa týkalo rizík, na ktoré samotná agentúra upozornila už v roku 2007, Ladapo vyzval na úplné zastavenie používania všetkých mRNA vakcín proti COVIDu-19 [161,162]. Vývojár mRNA vakcín Robert Malone v článku Brownstone Institute ostro kritizoval neochotu FDA vyhodnotiť potenciálne riziká kontaminovanej DNA [163].
Spoločné vyhlásenie, ktoré ponúkla medzinárodná expertná poradná skupina sponzorovaná Svetovou radou pre zdravie, obsahovalo nasledovné: "V injekčných liekovkách Moderna aj Pfizer sa nachádza viacero úplne nedeklarovaných genetických sekvencií, pričom sekvencia SV40 sa nachádza len v injekčných liekovkách Pfizer. Avšak latentné infekcie SV40 u značnej časti populácie by mohli predstavovať rovnaké riziko SV40 pre príjemcov lieku Moderna. Aj v prípade absencie chromozomálnej integrácie by mohli plazmidy DNA vytvárať mRNA pre toxín S-proteín a iné škodlivé proteíny počas dlhšieho a nepredvídateľného obdobia. Integrácia cudzej DNA do ľudského genómu narúša existujúce prirodzené genetické sekvencie; to prináša ďalšie riziko ochorenia vrátane rakoviny" [164]. Odborníci tiež uviedli, že v dôsledku nedostatočného formálneho a transparentného hodnotenia zo strany regulačných orgánov nie je v súčasnosti možné poskytnúť informovaný súhlas s týmito produktmi, pretože ich úplné riziká zostávajú nezverejnené a nie sú úplne pochopené.
Ako je možné, že takáto nebezpečná, rozsiahla kontaminácia unikla kontrole úradníkov verejného zdravotníctva a boli si výrobcovia tohto problému vedomí? Je dôležité poznamenať, že v mRNA produktoch proti COVIDu-19 použitých v registračných skúškach sa nečistoty súvisiace s procesom nenachádzali. Prakticky všetky dávky použité v týchto skúškach pochádzali z "klinických šarží" vyrobených pomocou tzv. procesu 1 [1]. Ako poautorizačné núdzové zásobovacie opatrenie pre celosvetovú distribúciu však bola navrhnutá metóda oveľa vhodnejšia na hromadnú výrobu známa ako proces 2, ktorá využíva bakteriálnu plazmidovú DNA [165]. Zmeny v procese 2 zahŕňajú úpravy šablóny DNA použitej na transkripciu RNA, zmeny vo fáze čistenia a úpravy vo výrobnom procese LNP [165].
Je pozoruhodné, že šarže vyrobené pomocou procesu 2 vykazovali výrazne zníženú integritu mRNA [146,166]. Podľa zmeny protokolu bola každá šarža produktu spoločnosti Pfizer vyrobená s použitím procesu 2 podaná približne 250 účastníkom vo veku 16–55 rokov, pričom následné porovnávacie analýzy imunogenicity a bezpečnosti sa vykonali na 250 náhodne vybraných príjemcoch šarží procesu 1 [165]. V čase písania tohto článku nie sú k dispozícii žiadne verejne dostupné analýzy porovnávajúce bezpečnosť a reaktogenitu šarží procesu 1 a 2.
Ďalším relevantným problémom je potenciálny biologický vplyv nahradenia všetkých uridínov v molekule RNA N1-metylpseudouridínom. Táto stratégia sa považuje za užitočný spôsob zvýšenia expresie proteínov ako súčasť mRNA terapií [167]. To sa tiež považovalo za prelomovú inováciu, pretože mRNA vakcína CureVac (CureVac N.V. Tübingen, Nemecko), ktorej táto inovácia chýbala, bola menej účinná ako prípravky Pfizer a Moderna [168]. Zvýšenie účinnosti je pravdepodobne spôsobené tým, že takáto zmena spomaľuje proces degradácie, a tým spôsobuje, že mRNA vydrží oveľa dlhšie. Hoci N1-metylpseudouridín je prirodzená molekula, za normálnych okolností je prítomný len ako náhrada uridínu v malom percente uridínov v sekvencii. Ešte treba zistiť, aký vplyv môže mať masívne zavedenie N1-metylpseudouridínu do bunky na jej vlastnú syntézu nových molekúl mRNA [169].
V pozoruhodnom objave Mulroney a kol. pozorovali, že mRNA vakcíny vyvolali u myší protilátky proti proteínom, ktoré by mohli byť syntetizované z kódu mRNA, ak by bol posunutý o jeden nukleotid. Toto sa nepozorovalo v bunkách napadnutých len S-proteínom alebo u myší očkovaných vakcínou Astra-Zeneca (AstraZeneca plc, Cambridge, Spojené kráľovstvo), ktorá je vakcínou na báze DNA [170]. Predpokladali, že práve N1-metylpseduouridylácia spôsobila posun rámca. Takéto neúmyselné, necieľové proteíny majú podľa Mulroneyho a kol. "obrovský potenciál byť škodlivé", čiastočne kvôli potenciálnej homológii s ľudskými proteínmi, ktoré by zase mohli vyvolať autoimunitné ochorenie [170–172]. Na základe vyhľadávania kódu MedDRA "Autoimunitná porucha" v systéme hlásenia nežiaducich udalostí vakcín (VAERS) bol zaznamenaný 803% nárast autoimunitných porúch na milión podaných dávok pri porovnaní podávania vakcín proti chrípke v rokoch 2018 až 2020 s očkovaním proti COVIDu-19 v rokoch 2021 až 2023 (obrázok (obr.5) [173]. To predstavuje obrovský bezpečnostný signál. Takéto zásadné otázky a obavy týkajúce sa tejto technológie sa mali riešiť ešte predtým, ako sa tieto produkty začali podávať stovkám miliónov ľudí [174].
Obr. 5: Hlásenia VAERS o autoimunitných ochoreniach na milión dávok mRNA COVID-19 (2021–2023) v porovnaní s očkovaním proti chrípke (2018–2020).
Na základe dotazu VAERS (https://vaers.hhs.gov/) s použitím kódu MedDRA "Autoimunitné ochorenie" došlo k 803% nárastu počtu hlásení na milión podaných dávok pri porovnaní vakcín proti chrípke podaných v rokoch 2018 až 2020 s injekciami COVID-19 mRNA podanými v rokoch 2021 až 2023. Je pozoruhodné, že hlásenia nezahŕňajú osoby s autoimunitnou poruchou v anamnéze. Obrázok: Jessica Rose (spoluautorka), [173]
Mechanizmy, ktoré sú základom nežiaducich účinkov
Úplná diskusia o biologických mechanizmoch, ktoré môžu vysvetľovať rôzne AE vakcín proti COVIDu-19, je nad rámec tohto dokumentu. Čitateľov preto odkazujeme na tieto práce [26,175–181]. Mechanizmy molekulárnej mimikry, skríženej reaktivity antigénov, patogénneho primingu, vírusovej reaktivácie, imunitného vyčerpania a iných faktorov súvisiacich s imunitnou dysfunkciou posilňujú biologickú pravdepodobnosť patogenézy malígnych a autoimunitných ochorení vyvolaných vakcínami [26, 182–185]. Vakcíny SARS-CoV-2 aj mRNA môžu vyvolať imunitnú dysfunkciu spolu s množstvom patofyziologických účinkov vrátane chronického zápalu, trombogenézy, dysregulácie súvisiacej s priónmi a poškodenia tkanív súvisiaceho s endotelitídou [180].
Vakcíny mRNA ponúkajú jedinečné mechanizmy aktivácie imunitného systému, ktoré sú úplne odlišné od reakcie na vírusovú infekciu. Tieto mechanizmy pomáhajú vysvetliť profil AE týchto produktov na báze génov. Samotný S-proteín je pravdepodobne najtoxickejším proteínom produkovaným vírusom [180]. Distribúcia mRNA-LNP v rôznorodom spektre tkanív uľahčuje expresiu S-proteínov na povrchoch buniek vo viacerých typoch buniek [186]. To následne spôsobuje, že cieľové tkanivá sú náchylné na útok sprostredkovaný T bunkami a následnú deštrukciu [109–111]. Obzvlášť zraniteľné sú tkanivá ako srdcový sval a neurónové tkanivá [80,144], ktoré sa vyznačujú obmedzenou schopnosťou opravy a regenerácie. Okrem toho cievne tkanivá vykazujú rozsiahle cielenie a napadnutie v celom tele [180].
Iné zložky vakcín prispievajú ku komplexným, nedostatočne pochopeným a nepredvídateľným AE. Medzi tieto zložky patria lipidové nanočastice, najmä ionizovateľné katiónové lipidy, polyetylénglykol (PEG) a rôzne nečistoty súvisiace s procesom, ako napríklad plazmidy DNA (uvedené v predchádzajúcej časti), ktoré nedávno zistili nezávislí výskumníci [151,186]. Je známe, že ionizovateľné katiónové lipidy sú toxické a vyvolávajú proapoptotické a prozápalové kaskády [187]. Napriek tomu sú nevyhnutnou zložkou vakcín, podporujúcou výdatnejšiu syntézu bohatého S-proteínu z mRNA.
Pred viac ako tromi desaťročiami si výskumníci uvedomili neobvyklý potenciál syntetických katiónových lipidových nanočastíc tvoriť amfifilné agregáty, narúšať bunkovú membránu, vyvolávať zápalovú reakciu a potláčať imunitné funkcie [188]. V skutočnosti rastie záujem o vznikajúcu novú teóriu imunitnej funkcie, ktorá môže vysvetliť aktiváciu imunitného systému v neprítomnosti zjavnej infekcie. Zásadný výskum Matzingerovej a jej imunogenetického výskumného tímu v americkom Národnom inštitúte pre alergie a infekčné choroby bol priekopníkom koncepcie, že imunitné reakcie sú primárne poháňané potrebou brániť sa proti tomu, čo je nebezpečné, a nie proti tomu, čo je cudzie [189].
Predpokladá sa, že PEG, jedna z primárnych adjuvantných zložiek mRNA vakcín proti COVIDu-19, je hlavným faktorom anafylaktického šoku vyvolaného vakcínou, čo je dobre známy potenciálny bezprostredný SAE u vnímavých jedincov [190]. Konjugácia PEG s nanočasticami zvyšuje ich imunogenitu, spôsobuje aktiváciu komplementu a následnú akútnu a život ohrozujúcu reakciu [191]. Okrem toho kombinácia PEG s vakcínou vytvoreným S-proteínom môže prispieť k náhlym poruchám hypofýzy (apoplexia hypofýzy s prechodom do akútnej hypofyzitídy), ktoré sa objavia do týždňa po očkovaní vakcínou proti COVIDu-19 [192,193]. Taieb a kol. predpokla-dajú, že tieto zložky vakcíny by mohli vyvolať systémovú zápalovú reakciu a problémy s krvným obehom spojené s trombotickou trombocytopéniou vyvolanou vakcínou (VITT), čo by mohlo viesť ku krvácaniu do hypofýzy alebo infarktu [192]. Keďže príznaky apoplexie hypofýzy zahŕňajú bolesť hlavy, závraty, horúčku a myalgiu (všetky bežné nežiaduce reakcie na vakcíny), autori majú podozrenie, že skutočný počet porúch hypofýzy po očkovaní je oveľa vyšší, ako sa zvyčajne zaznamenáva. V taiwanskej štúdii sa ukázalo, že miera postvakcinačných závratov /vertiga je podstatne vyššia u príjemcov mRNA-1273 spoločnosti Moderna v porovnaní s BNT162b2 spoločnosti Pfizer, pričom medián času do nástupu závratov /vertiga bol 12 dní, resp. 6 dní [194].
Existuje rozsiahla a rozširujúca sa literatúra opisujúca pozoruhodné toxické účinky S-proteínu. Jeho pretrvávanie až 30 dní po očkovaní vyvoláva veľké obavy [195]. S-proteín spôsobuje akútnu zápalovú reakciu prostredníctvom aktivácie signálnej dráhy NF-κB [196]. Ukázalo sa, že indukuje senescenciu endotelových buniek, čo pravdepodobne prispieva k rôznym AE súvisiacim s cievami [197]. Veľké obavy vyvoláva jeho amyloidogénny potenciál, ktorý môže zohrávať významnú úlohu v širokom spektre neurologických symptómov [198].
Po mRNA očkovaní proti COVIDu-19, najmä u mladých dospelých, sa v mnohých štúdiách zistilo zvýšené riziko myokarditídy a srdcových arytmií, ktoré v niektorých prípadoch viedli k náhlej smrti [57,60,140,149,199–202]. S-proteín pretrváva v obehu u mladých dospelých, u ktorých sa po očkovaní vyvinula myokarditída, ale nie u očkovaných jedincov, u ktorých sa myokarditída nevyvinula [202]. Vakcinačná mRNA bola izolovaná v ľudskom srdci pri pitve do 30 dní [195]. Priama kardio-toxicita mRNA vakcín Pfizer a Moderna na kardiomyocytoch potkanov bola zdokumentovaná 48 hodín po injekcii [80]. S-proteín a aktívny zápal sa pozorovali pri biopsii u mladých jedincov hospitalizovaných s myokarditídou po vakcíne proti COVIDu-19 [203]. Cadegiani navrhol, že nárast adrenalínu je hlavným precipitujúcim faktorom pri spustení zástavy srdca u mladých osôb, ktoré utrpeli zástavu srdca v rámci klinickej alebo subklinickej myokarditídy [204]. Ďalší kardiotoxický mechanizmus môže zahŕňať downreguláciu expresie receptora angiotenzín konvertujúceho enzýmu 2 (ACE2) po jeho väzbe na S-proteín. To môže viesť k neovplyvniteľnej expresii ACE, zvýšeným hladinám angiotenzínu 2, zápalu a v konečnom dôsledku k apoptóze [201]. Zvýšený angiotenzín-2 spôsobuje zápal a oxidačný stres, ktoré sú hlavnými faktormi prispievajúcimi k progresii kardiomyopatie [205].
Všeobecná imunitná supresia vznikajúca po opakovaných posilňovacích injekciách predstavuje ďalší veľký problém. Vyčerpanie T buniek sa vzťahuje na imunologický stav, pri ktorom T bunky CD8+ vykazujú progresívnu stratu produkcie cytokínov a cytotoxického potenciálu [206]. Takáto dysfunkcia je známa pri stavoch, ako sú chronické infekcie, rakovina a autoimunitné ochorenia [207,208]. Po troch a štyroch dávkach mRNA vakcíny proti COVIDu-19 výskum-níci pozorovali zníženú odpoveď T-buniek proti S-proteínu, spojenú s prepnu-tím triedy na IgG4 [209]. IgG4 nielenže nechráni pred infekciou, ale aktívne blokuje iné IgG, aby potlačil ich účinok, čo vedie k imunosupresii [210]. Pozoruhodné je, že mesiac po podaní tretej a štvrtej dávky sa pozorovala znížená odpoveď T-buniek proti SARS-CoV-2 [211]. Takéto vyčerpanie T-buniek po viacnásobnom mRNA očkovaní COVID-19 by mohlo pomôcť vysvetliť zistenia zo štúdií, ktoré ukazujú zvýšenú mieru COVID-19 so zvýšenou frekvenciou posilňovacích injekcií [99,100].
Loacker a kol. preukázali významné zvýšenie expresie ligandu programovanej smrti 1 (PD-L1) na povrchu imunitných buniek, merané dva dni po druhej injekcii mRNA [212]. Väzba PD-L1 na PD-1, ktorá sa nachádza na rakovino-vých bunkách, obmedzuje schopnosť T-buniek eliminovať rakovinové bunky, čím uľahčuje imunitný únik nádoru [213]. Zvýšené hladiny PD-L1 na imunit-ných bunkách môžu predisponovať pacientov s rakovinou k nepriaznivým výsledkom a liečba zameraná na potlačenie PD-L1 (anti-PD1 blokáda) získava na popularite ako reálna terapeutická možnosť [214]. Rýchla progre-sia rôznych lymfómov bola spojená s mRNA vakcináciou proti COVIDu-19 [215–218] a zvýšená hladina PD-L1 môže v tejto súvislosti zohrávať určitú úlohu.
Ďalšie faktory súvisiace s onkogénnym a nádorovo-hyperprogresívnym potenciálom vakcín proti COVIDu-19 sa stali predmetom intenzívneho skúmania. V nedávnom prehľade Angues a Bustos skúmajú hypotetickú schopnosť vakcín proti COVIDu-19 aktivovať biologické mechanizmy, ktoré môžu spoločne vytvárať mikroprostredie priaznivé pre progresiu rakoviny, a to buď urýchľovaním existujúceho makroskopického ochorenia, alebo prebúdzaním spiacich mikrometastáz [219]. Tieto mechanizmy sa týkajú predovšetkým prozápalových účinkov S-proteínu a LNP, narušenia schopnosti organizmu vytvárať interferón typu I a porúch regulácie bunkových mikroRNA spôsobených zmenenou štruktúrou mRNA vo vakcínach [219]. Okrem toho vakcíny COVID-19 mRNA vyvolávajú zvýšené koncentrácie interleukínu-17 (IL-17) a upreguláciu Th17, čím narúšajú imunitu Th1–Th2, stupňujú chronický zápalový stav pacientov s rakovinou a ďalej zosilňujú rast a progresiu nádorov [220–222].
Imunologický základ neúčinnosti vakcíny
Biomedicínsky účel mRNA očkovania proti COVIDu-19 je v zásade dvojaký: (1) využiť imunitnú obranu organizmu proti infekcii vírusom SARS-CoV-2 a (2) znížiť riziko závažného ochorenia a jeho následkov. Po intramuskulárnej injekcii s mRNA produktom sa mRNA kódujúca S-proteín dostáva prostredníctvom LNP do ľudských buniek, ktoré vytvárajú S-proteíny a/alebo súvisiace antigény, ktoré sa podobajú tým, ktoré sa nachádzajú na povrchu koronavírusu [25]. Tieto antigény potom stimulujú produkciu pamäťových T-buniek a B-buniek, pričom tieto následne produkujú protilátky, ktoré sa viažu na špecifické epitopy vírusu. Ak sa teda očkovaný jedinec stretne so SARS-CoV-2, jeho imunitný systém v krátkom čase vytvorí silnú adaptívnu imunitnú odpoveď, čo teoreticky zníži závažnosť infekcie. Toto zníženie príznakov COVID-19 predstavuje zamýšľaný klinický prínos týchto biologických látok.
Uvedené vysvetlenie však konotuje imunologický nesúlad medzi systémovými účinkami očkovania proti COVIDu-19 a ochranou, ktorú prirodzene poskytuje pľúcna slizničná imunita. SARS-CoV-2 je primárne vírus prenášaný vzduchom, ktorý sa do ľudského tela dostáva cez horné dýchacie cesty. K prvému stretnutiu imunitného systému s patogénom tak zvyčajne dochádza v nosových priechodoch a mandliach, čo vyvoláva tvorbu sekrečných protilátok IgA v slinách, nosovej tekutine, slzách a iných sekrétoch už do štyroch dní od prvej expozície [223]. Vírus sa potom úspešne obmedzí na horné dýchacie cesty, čo vedie buď k asymptomatickej infekcii, alebo k miernym príznakom, ako je kašeľ alebo kýchanie [223]. Kombinácia sekrečného IgA a aktivovaných T-buniek sídliacich v tkanivách v slizničných oblastiach môže infekciu úplne zastaviť, nielen obmedziť infekciu a obmedziť príznaky ochorenia [224]. Okrem toho na základe štúdií SARS-CoV (predpokla-daný predchodca SARS-CoV-2) môže bunková imunita, ktorá sprevádza počiatočnú respiračnú infekciu, pretrvávať až 17 rokov, a to aj bez zistiteľnej humorálnej zložky [225]. Vo výskume, na ktorom sa zúčastnili ľudia, ktorí súhlasili s vystavením sa vírusu chrípky H1N1, poskytoval už existujúci slizničný IgA lepšiu ochranu pred závažným ochorením ako systémový IgG [226], čo naznačuje, že vysoké cirkulujúce titre IgG nemusia korelovať so silnou ochranou. Pľúcna sliznica produkuje celý rad vrodených imunitných faktorov (napr. komplement, proteázy, laktoferín a antimikrobiálne peptidy), ktoré pôsobia synchrónne so sekrečnými protilátkami (sIgA a sIgM) na obmedzenie vstupu cudzích mikróbov a častíc [227]. Počas infekcie sú neutrofily dominantnými respondérmi, ktoré uvoľňujú IL-8 a elastázu na zvýšenie náboru prirodzených zabíjačov, monocytov a eozinofilov z cirkulácie [227].
Vzhľadom na tento imunologický kontext možno predpokladať, že prirodzená slizničná imunita proti SARS-CoV-2 a iným respiračným vírusom môže zvyčajne viesť ku komplexnejšej a dlhodobejšej ochrane v porovnaní so systémovými imunitnými odpoveďami vyvolanými očkovaním proti COVIDu-19. Zatiaľ čo infekcia vírusom SARS-CoV-2 vyvoláva slizničnú aj systémovú imunitnú odpoveď, mRNA vakcíny proti COVIDu-19, ako sa v súčasnosti podávajú, sú z hľadiska vyvolania slizničnej imunity neúčinné [227,228]. Predpokladané výhody imunity vyvolanej očkovacou látkou sú ďalej vyvážené rizikami SAE, o ktorých sa hovorilo predtým. Nemožno preceňovať, že tieto riziká sa týkajú celej populácie, z ktorej veľká väčšina má schopnosť eliminovať SARS-CoV-2 bez toho, aby podľahla závažnej chorobnosti alebo predčasnej smrti.
Keď federálni úradníci tvrdili, že mRNA vakcíny proti COVIDu-19 sú "bezpečné a účinné", často dodávali, že tieto produkty sú "na 95% účinné proti infekcii". Napriek tomu neskoršie štúdie ukázali, že akýkoľvek ochranný prínos bol krátko-dobý, pričom imunita slabla už po niekoľkých mesiacoch [229, 230]. Tento slabnúci účinok sa stáva výraznejším pri následných posilňovacích dávkach [231]. Tento jav má logické vysvetlenie. Po prvé, v dôsledku vírusovej evolúcie varianty SARS-CoV-2 neustále mutujú a v S-proteíne, ktorý je určeným cieľom pre neutralizačné protilátky, sa vyskytli početné mutácie. Tieto mutácie, väčšinou sústredené v blízkosti domény viažucej receptory (RBD), vytvárajú neustále príležitosti na generovanie nových únikových variantov (t.j. takých, ktoré sa vyhýbajú neutralizačným protilátkam), čím umožňujú imunitný únik pri následnom očkovaní. Po druhé, konfrontácia s novými antigénmi na únikových variantoch je spojená s "pôvodným antigénovým hriechom", tvorbou skrížene reagujúcich protilátok, ktoré nemusia byť účinné proti novému antigénu alebo patogénu v dôsledku predchádzajúcej expozície predošlým kmeňom [232,233]. Hoci je skrížená neutralizácia zriedkavým javom, skrížená reaktivita vo väzbe protilátok na S-proteín je v súvislosti s infekciou SARS-CoV-2 bežná [234]. Okrem toho iný výskum naznačuje určitý stupeň skríženej reaktivity medzi sezónnymi koronavírusmi a SARS-CoV-2 [235].
Keď sa imunitný systém zafixuje na už existujúce varianty SARS-CoV-2, dochádza k postupnému zužovaniu protilátkovej odpovede na aktuálne prevládajúce varianty. Tento fenomén imprintingu sa preukázal v súvislosti s prirodzenou infekciou aj očkovaním proti COVID-19 [236]. V pilotnej štúdii z roku 2021 sa zistilo robustné zvýšenie humorálnych odpovedí u SARS-CoV-2 naivných jedincov po každej dávke BNT162b2, zatiaľ čo u predtým infikovaných jedincov sa zistili silné humorálne odpovede na prvú dávku mRNA injekcie, ale tlmené odpovede na druhú dávku [237]. Imunitný imprinting bol tiež identifikovaný ako základný faktor, ktorý prispel k neočakávanému zníženiu účinnosti bivalentných vakcín COVID-19, keďže "imunitný systém ľudí imunizovaných bivalentnou vakcínou, z ktorých všetci boli predtým očkovaní, bol pripravený reagovať na pôvodný (ancestral) kmeň SARS-CoV-2" [238].
Prinajmenšom časť imunologického základu zlyhania vakcíny proti COVIDu-19 možno zhrnúť takto. Proteín S vírusu SARS-CoV-2 sa viaže na receptor ACE2, čo vytvára scenár, v ktorom silný selektívny imunitný tlak podnecuje gén S k mutácii a rozvoju únikových mechanizmov vírusu. Keďže väčšina vakcín proti SARS-CoV-2 je navrhnutá s použitím sekvencie S-proteínu z pôvodného kmeňa Wuhan, tieto únikové mutanty sa môžu účinne vyhnúť imunitným reakciám vyvolaným týmito vakcínami. To vedie k zníženej účinnosti všetkých následných injekcií s mRNA produktmi využívajúcimi pôvodnú sekvenciu S-proteínu [236,239,240]. Periodické mRNA očkovanie proti COVIDu-19 môže mať nepriaznivý vplyv na vírusovú ekológiu a podporovať pokračujúci vznik variantov imunitného úniku (t.j. variantov unikajúcich selektívnemu tlaku prostredníctvom mutácie), ktoré v konečnom dôsledku spôsobujú neúčinnosť vakcín. Takéto klesajúce výnosy boli pozorované v štúdiách Cleveland Clinic, o ktorých sa hovorilo skôr v tomto článku [99,100]. Okrem toho je pravdepodobné, že pokračujúce posilňovacie vakcíny spôsobia imunitnú dysfunkciu, čím sa zníži antivírusová a mikrobiálna ochrana a zároveň sa podporí autoimunitné ochorenie a urýchli progresia rakoviny.
Vzhľadom na prebiehajúce genetické zmeny SARS-CoV-2 spôsobené prirodzenou evolúciou vírusu aj selektívnym tlakom na imunitný systém vyvolaným vakcínou je pravdepodobné, že v nasledujúcich rokoch bude potrebné podávať časté mRNA očkovanie proti COVIDu-19, aby sa riešili nové prevládajúce varianty. Uvedený imprinting by však mohol obmedziť schopnosť dosiahnuť silnú ochranu a potenciálne by mohol uľahčiť prenos vírusu aj pri celopopulačnom očkovaní [239]. Imunitný únik nových alebo vznikajúcich variantov SARS-CoV-2 u osôb očkovaných proti predchádzajúcim variantom bude pokračovať donekonečna v dôsledku skríženej reaktivity protilátok a imunitného imprintingu.
Trochu paradoxne potom schopnosť mRNA vakcín udržiavať vznik nových variantov má tiež tendenciu vyvolať medzi širokou verejnosťou názor, že je potrebné nové kolo posilňovacích očkovaní. To zase vytvára nekonečný cyklus vakcín a únikových variantov, spätnú väzbu, v ktorej opatrenia prijaté na riešenie problému (viac očkovaní) neúmyselne prispievajú k pokračujúcej neúčinnosti. Mutácie vo vírusovom S-proteíne poskytujú odolnosť voči protilátkovým reakciám a tento selekčný proces je základom širšieho javu, v ktorom sa objavujú nové dominantné varianty [241–243]. Hromadné mRNA očkovanie vedie k prirodzenému výberu vysoko infekčných variantov koro-navírusu SARS, ktoré úspešne obchádzajú imunitu vyvolanú očkovaním, čo vedie k dramatickému nárastu prevalencie týchto variantov [108].
Súhrnne povedané, rozsiahly vznik dominantných variantov bol adaptívnou odpoveďou na selekčný tlak vyvíjaný hromadnou očkovacou kampaňou, pričom táto odpoveď sa ešte viac zvýšila u imunosuprimovaných jedincov [244]. Dôležité je, že mutanty unikajúce imunite sa vyvíjajú predovšetkým u očkovaných jedincov, nie u neočkovaných [241,242] [245,246]. K neúčinnosti ďalej prispievajú mechanizmy, ktoré sú základom imunitnej dysfunkcie vyvolanej vakcínou (pozri predchádzajúcu časť). Hlavné faktory podieľajúce sa na neúčinnosti mRNA vakcíny proti COVIDu-19 (C19) sú zhrnuté na obrázku 6 [247].
Obr. 6: Faktory prispievajúce k neúčinnosti mRNA vakcíny proti COVIDu-19
Vakcíny proti COVIDu-19 môžu čiastočne stratiť účinnosť tým, že indukujú mutácie SARS-CoV-2, ktoré vedú k novým variantom úniku pred imunitným systémom, čím sa v konečnom dôsledku obmedzuje ochrana súvisiaca s vakcínou proti následným infekciám koronavírusom. Periodické mRNA injekcie proti COVIDu-19 by mohli vyvolať rôzne mechanizmy spojené s poruchami imunitného systému (väčšinou v dôsledku podvrátenia vrodenej imunity), čo by mohlo viesť k zvýšenému riziku rakoviny, infekcií a autoimunitných porúch. Kreditný obrázok: Majumder a Razzaque, 2022 [247]; upravený so súhlasom autorov.
Diskusia
V tomto prehľade zvažujeme alternatívne naratívy založené na priamom posúdení dostupných údajov a publikovaných štúdií. Naším zámerom je týmto spôsobom podporiť transparentnosť, dôveru a informované rozhodovanie a zabezpečiť, aby sa riešili oprávnené otázky verejnosti týkajúce sa bezpečnosti vakcíny proti C19. Tento prístup nielenže prispieva k prebiehajúcej diskusii týkajúcej sa bezpečnosti, ale tiež pripravuje pôdu pre zlepšenie stratégií v oblasti verejného zdravia do budúcnosti. Etické dôsledky nášho skúmania sa týkajú epidemiologickej nerovnosti: zatiaľ čo vakcína proti C19 postihla predovšetkým imunosuprimovaných, starších ľudí a ľudí s viacerými komorbiditami, očkovanie vakcínou proti C19 má potenciál nepriaznivo ovplyvniť ľudí všetkých vekových kategórií, nielen krehkých starších jedincov (najzraniteľnejšiu podskupinu), ale aj mladých a relatívne zdravých jedincov, z ktorých väčšina má takmer nulové riziko vážnych následkov C19 vakcíny [40]. Keď zvažujeme pravdepodobnosť častejších SAE vyplývajúcich z interakcií medzi mRNA očkovaním proti C19 a následnými infekciami SARS-CoV-2, je dôležité mať na pamäti, že infekcie subvariantou Omicron, ktoré dominujú od začiatku roku 2022, majú mierny priebeh a sú vždy nezhubné [248]. Navyše, zatiaľ čo infekcie sú zo svojej podstaty nedobrovoľné a náhodné, mRNA injekcie sú voľbou s potenciálne život ohrozujúcimi následkami.
Kľúčová úloha randomizovaných placebom kontrolovaných klinických štúdií pri hodnotení účinnosti vakcín a iných intervencií je v lekárskych komunitách a komunitách verejného zdravia už dlho uznávaná. Hodnota dobre navrhnutých kontrolovaných skúšok bola zdôraznená v správe ad hoc skupiny expertov WHO o ďalších krokoch pri hodnotení vakcíny proti C19, ktorá bola uverejnená v januári 2021 [249]. Zabezpečenie dôveryhodnosti pozorovaných výsledkov, najmä v súvislosti s novými experimentálnymi liekmi, ako sú modifikované produkty RNA-LNP, si vyžaduje dôkladný proces náhodného zaradenia subjektov spĺňajúcich rôzne kritériá buď do intervenčných, alebo placebových skupín. Randomizácia nielenže vytvára základnú líniu na porovnanie, ale tiež uľahčuje priradenie akýchkoľvek rozdielov vo výsledkoch samotnej intervencii. Placebo kontrola minimalizuje pravdepodobnosť chybných záverov o účinkoch intervencie. Hoci sú národné databázy zdravotného dohľadu, ako napríklad VAERS a Yellow Card, neoceniteľné ako nástroje na zisťovanie bezpečnostných signálov, nespĺňajú prísne normy stanovené kontrolovanými skúškami, čo ešte viac zdôrazňuje nevyhnutnosť tohto prístupu pri hodnotení lekárskych intervencií a intervencií v oblasti verejného zdravia.
Pri spätnom pohľade na registračné štúdie, ktoré viedli k EUA, nebolo najznepokojujúcejším zistením zjavné nadhodnotenie 95% účinnosti, ale skôr náznaky v rámci týchto štúdií, že vakcíny prinášali významné riziko SAE a predčasných úmrtí, dokonca aj v relatívne zdravej skupine účastníkov. Na základe výsledkov rozšírených štúdií spoločnosti Pfizer náš odhad počtu osobo-rokov priniesol 31% nárast celkovej úmrtnosti medzi príjemcami vakcín, čo je jasný trend nesprávnym smerom. Okrem toho analýza Fraimana a kol. ukázala významné 36% vyššie riziko SAE (vrátane úmrtí a mnohých život ohrozujúcich stavov) v skupine očkovaných osôb v prípade štúdie Pfizer [50]. Analýza Michels et al. zistila takmer štvornásobný nárast kardiovaskulárnych SAE u účastníkov štúdie Pfizer, ktorí dostali injekciu BNT162b2 v porovnaní s placebom, čo sa v čase zavádzania vakcíny v decembri 2020 nikdy neoznámilo verejnosti [54]. Bez ohľadu na tieto vážne obavy sa pri produkte Moderna v porovnaní s jeho náprotivkom od spoločnosti Pfizer preukázali ešte častejšie NÚ [116-120,135]. Oba mRNA produkty boli spojené so zvýšeným rizikom ischemickej cievnej mozgovej príhody, krvácania do mozgu, akútneho koronárneho syndrómu a ďalších stavov, o ktorých je známe, že skracujú dĺžku života.
V tejto súvislosti a najmä vzhľadom na vysokú NNV (~52 000 očkovaní potreb-ných na zabránenie jednému úmrtiu na C19) sa zdôvodnenie rozhodnutia FDA vyhlásiť mRNA vakcíny proti C19 za "bezpečné a účinné" na celosvetovú distribúciu už po 20 týždňoch pozorovania zdá byť prinajmenšom pochybné. V skutočnosti by sa dalo očakávať, že mRNA vakcíny proti C19 budú stiahnuté z trhu po tom, ako štúdia Fraiman odhalila jeden prípad SAE u 800 pacientov. Vakcína proti prasacej chrípke z roku 1976 bola stiahnutá po tom, ako sa v súvislosti s ňou vyskytol Guillainov-Barrého syndróm približne v jednom prípade zo 100,000 [250]. Vakcína proti rotavírusom Rotashield bola stiahnutá po hláseniach o intususcepcii u jedného alebo dvoch z 10,000 očkovaných [251]. V prípade mRNA vakcín Fraimanov tím oznámil svoje predbežné zistenia FDA aj EMA. Vedúci predstavitelia oboch agentúr sa s tímom stretli a poskytli mu spätnú väzbu, ktorá vyústila do revidovanej analýzy [50]. Napriek tomu regulačné orgány následne nepodnikli žiadne kroky na varovanie verejnosti a obmedzenie prístupu k injekciám.
Podobne aj forenzná analýza Michelsa a kol. odhalila vážne nedostatky v metódach, ktoré používajú FDA, CDC a NIH pri vývoji a hodnotení bezpečnosti/účinnosti nových farmaceutických výrobkov [54]. Autori dospeli k záveru, že "rozhodnutie o schválení mRNA vakcíny BNT162b2 americkým úradom FDA a ďalšími medzinárodnými regulačnými agentúrami nebolo informovaným rozhodnutím založeným na nezaujatom, dôkladnom a transparentnom hodnotení dôkazov, ktoré malo preukázať, že táto vakcína spĺňa kritériá, že je bezpečným a účinným prostriedkom na kontrolu pandémie C19" [54]. Spoločnosť Pfizer mala etickú povinnosť aktívne zverejňovať všetky nové infor-mácie, ktoré by mohli ovplyvniť rozhodovací proces FDA. Ak tak neurobila, bolo to fakticky zavádzajúce. Naopak, je opodstatnené očakávať, že všetci účastníci zasadnutia VRBPAC si mali byť vedomí, že údaje o úmrtnosti v rámci štúdie zo 14. novembra 2020 sa stali neaktuálnymi. Je pozoruhodné, že žiaden z členov výboru VRBPAC sa nepýtal na aktualizácie AE, ktoré sa vyskytli medzi dátu-mom ukončenia údajov EUA (14. novembra 2020) a dátumom zasadnutia (10. decembra 2020) [54].
Podľa 393-stranového dôverného dokumentu, ktorý si vyžiadala agentúra EMA a ktorý bol zverejnený v auguste 2022 [114], spoločnosť Pfizer v tom čase zdokumentovala približne 1,6 milióna AE pokrývajúcich takmer všetky orgánové systémy [114, 252,253]. Jedna tretina AE bola klasifikovaná ako závažná. Medzi mnohými zisteniami bolo 3,711 nádorov, 264 kategórií cievnych porúch (spolu 73,542 prípadov), viac ako 100,000 porúch krvi a lymfatického systému, 127,000 srdcových porúch (vrátane 270 kategórií poškodenia srdca okrem myokarditídy a perikar-ditídy), 77,000 psychiatrických porúch (vrátane psychóz, depresií, samovrážd a samovražedného správania) a stovky kategórií neurologických porúch (spolu 696,508 prípadov), z ktorých mnohé sa považujú za veľmi zriedkavé, čo je jasným znakom vážneho nebezpečenstva. Tieto odhady sú v nápadnom kontraste s oficiálnym dokumentom FDA s názvom "Summary Basis for Regulatory Action" (Súhrnný základ pre regulačné opatrenie) z 8. novembra 2021, v ktorom revízny výbor hlasoval za schválenie výrobku spoločnosti Pfizer-BioNTech [56]. Celá časť správy "Posúdenie rizík a prínosov" pozostáva z jedinej vety: "Vzhľadom na údaje predložené na podporu bezpečnosti a účinnosti lieku COMIRNATY, ktoré boli prezen-tované a prediskutované v tomto dokumente, ako aj na závažnosť C19, sa hodnotiaca komisia zhoduje, že pomer rizika a prínosu lieku COMIRNATY je priaznivý a podporuje schválenie na použitie u osôb vo veku 16 rokov a starších" [56].
Medzinárodné analýzy nadmernej úmrtnosti naznačujú, že očkovanie proti C19 mohlo mať závažné rozsiahle následky. V dôkladnej štúdii o hromadnom očkovaní v celej Európe v rokoch 2021–2022 Aarstad a Kvitastein analyzovali potenciálnu interakciu medzi pokrytím očkovaním proti C19 v roku 2021 v celej Európe a následnou mesačnou nadmernou úmrtnosťou do roku 2022 [254]. S využitím dobre kurátorovaného súboru údajov zahŕňajúceho 31 krajín autori použili populačne vážené analýzy a zistili nasledovné: (a) nárast ACM počas počiatočného deväťmesačného obdobia roku 2022 pozitívne koreloval s nárastom distribúcie očkovania v roku 2021 a (b) každý percentuálny bod nárastu zaočkovanosti v roku 2021 bol spojený s 0,105% nárastom (95%CI 0,075–0,134) mesačnej úmrtnosti v roku 2022. Rozsiahla ekologická analýza viacerých krajín, ktorú vykonali Rancourt a jeho kolegovia, odhadla, že očkovanie proti C19 viedlo k 17 miliónom nadbytočných úmrtí, pričom globálna miera úmrtnosti na vakcínu (vDFR) bola 0,1257 ± 0,0035%, teda približne 0,1% [251]. Rancourtova 180-stranová správa ukázala, že po zavedení vakcíny COVID-19 nasledovali v mnohých krajinách synchrónne vrcholy úmrtnosti zo všetkých príčin [255,256].
Zatiaľ čo väčšina očkovaných osôb má extrémne nízke riziko hospitalizácie a úmrtia na C19, po očkovaní mRNA vakcínou proti C19 čelí relatívne vysokému riziku SAE (jeden SAE na každých 800 injekcií) [50]. Táto znepokojujúca dichotómia je najvýraznejšia v súvislosti s imunizačnými programami pre deti, hoci v skutočnosti všetky vekové kategórie do 40 rokov vykazujú takmer nulové IFRs. Pezzullo a kol. vypočítali medián IFRs 0,0003% vo veku 0–19 rokov, 0,002% vo veku 20–29 rokov a 0,011% vo veku 30–39 rokov [40]. Ako už bolo uvedené, úmrtnosť detí bola mimoriadne nízka aj v krajinách, ktoré počas pandémie vykazovali nadmernú úmrtnosť [43], a povolenie deťom voľne navštevovať školu, ako sa to stalo vo Švédsku, viedlo k nulovej úmrtnosti na C19 v tejto mladšej vekovej skupine [44]. Vzhľadom na toto veľmi nízke riziko pre deti musíme odmietnuť politiku podávania experimentálnej vakcíny týmto vekovým skupinám. Proti (vtedy dominantnej) subvariante Omicron, BA.5, boli bivalentné mRNA vakcíny testované len na ôsmich myšiach, nikdy nie na ľuďoch [257]. Po tomto povolení známy vakcinológ Paul Offit, člen VRBPAC, napísal: "Mali by sme sa prestať snažiť predchádzať všetkým symptomatickým infekciám u zdravých, mladých ľudí tým, že ich budeme posilňovať vakcínami obsahujúcimi mRNA z kmeňov, ktoré môžu o niekoľko mesiacov vymiznúť" [237]. Na základe najlepších dostupných dôkazov potenciálne riziká týchto mRNA očkovaní neustále prevyšujú prínosy pre mladé generácie [258,259]. Pri zvažovaní pomeru škôd a výnosov majú v týchto mladších vekových skupinách veľkú váhu faktory ako lymfómy [215–218] a poškodenie srdca [57–63]. Pokiaľ ide o srdcové riziká, prospektívne štúdie s dôkladným hodnotením potenciálneho poškodenia myokardu zistili, že riziko vzniku myokarditídy u ambulantných mladých jedincov je približne 2,5% (2,500 na 100,000 príjemcov) buď pre BNT162b2, alebo mRNA-1273 po druhej alebo tretej injekcii [260,261]. Riziko 2,2% myokarditídy u dospievajúcich tínedžerov po mRNA injekcii proti C19 je približne 37-krát vyššie ako riziko spojené s infekciou SARS-CoV-2 (0,06%) v tej istej vekovej skupine [260,262]. Vzhľadom na tieto odhady neexistuje žiadny opodstatnený dôvod na očkovanie tejto vekovej skupiny.
Na obrázku 77 je znázornený graf založený na hláseniach myokarditídy v domácich údajoch VAERS k 29. septembru 2023, ktorý ponúka predstavu o závažnosti tejto situácie. Všetky hlásenia myokarditídy sú znázornené podľa veku a dávky (dávka 1 (ružová), dávka 2 (zelená) a dávka 3 (modrá)). Po druhej dávke došlo k päťnásobnému nárastu prípadov myokarditídy medzi 15-ročnými mužmi. Bez ohľadu na vek boli prípady myokarditídy častejšie po druhej dávke, čo naznačuje príčinnú súvislosť medzi myokarditídou a inokuláciou mRNA proti C19. Údaje znázornené v grafe ďalej posilňuje nedávna analýza disproporcionality údajov VAERS, ktorá ukázala štatisticky významnú súvislosť medzi kardiovaskulárnymi príhodami a očkovaním proti C19 [263].
Obr. 7: Hlásenia myokarditídy v domácich údajoch VAERS k 29. septembru 2023, zobrazené podľa veku a dávky.
Dávka 1: ružová, dávka 2: zelená, dávka 3: modrá
Údaje poukazujú na päťnásobný nárast prípadov myokarditídy po druhej dávke COVID-19 u 15-ročných mužov a celkovo boli druhé dávky spojené s väčším počtom prípadov myokarditídy [263]. VAERS: Vaccine Adverse Event Reporting System; COVID-19: koronavírusové ochorenie 2019. Obrázok: Jessica Rose (spoluautorka).
Nepriaznivý vplyv na mladšie skupiny obyvateľstva sa prejavil aj v mimoriadnych hláseniach amerických životných poisťovní za druhú polovicu roka 2021. Podľa údajov z prieskumu Group Life počas 3. a 4. štvrťroka 2021 zaznamenala všeobecná populácia USA 32% nárast úmrtnosti v porovnaní so 40% v počte poistencov Group Life (rozdiel 8%) [264]. Poistenci Group Life sú dobre zamestnaní, mladí a vo všeobecnosti zdraví dospelí ľudia, ktorí predtým zomierali približne tretinovou rýchlosťou v porovnaní s populáciou USA na základe analýzy Spoločnosti aktuárov (SOA) z roku 2016 [264]. Úmrtnosť pozorovaná v kohorte poistencov Group Life v roku 2021 teda predstavuje inverziu predchádzajúcich trendov. Nadmerná úmrtnosť v údajoch skupiny Group Life bola určená porovnaním priemerných mier úmrtnosti v údajoch skupiny Group Life z východiskového obdobia 2017–2019, upravených o sezónnosť a skombinovaných s údajmi CDC. Medzi 2. a 3. štvrťrokom, teda začiatkom druhého zavedenia očkovania v USA, analýza SOA ukázala 36% nárast nadmernej úmrtnosti vo vekovej skupine 25–34 rokov, 50% nárast vo vekovej skupine 35–44 rokov a 52% nárast vo vekovej skupine 45–54 rokov [264]. Tieto čísla predstavujú kolosálny a bezprecedentný nárast nadmernej úmrtnosti pre vekovú skupinu 25–54 rokov s priemerným nárastom o 46% (hoci spriemerovanie percent má tendenciu maskovať závažnosť vplyvu na konkrétne vekové kohorty) [264].
Ako už bolo spomenuté, išlo o mladších, zdravších dospelých, a preto je nelogické predpokladať, že C19 mal nejaký podstatný vplyv na úmrtnosť, najmä vzhľadom na mimoriadne nízku IFR spojenú s mladšími vekovými kategóriami. Podľa najnovšej správy Group Life sa totiž nadmerná úmrtnosť v každej z vekových skupín týkala len úmrtí "bez C19"; žiadna nadmerná úmrtnosť nebola priamo pripísaná C19 [264]. Dôležité je, že nárast nadmernej úmrtnosti vo vekovej skupine 25–54 rokov bol časovo spojený aj so zavedením povinnosti očkovania v USA medzi vojenským a nemocničným personálom od leta do jesene 2021 [265]. Od marca 2021 do februára 2022 bolo zaznamenaných približne 61,000 prípadov nadmernej úmrtnosti medzi Američanmi mladšími ako 40 rokov, čo sa rovná všetkým životom amerických vojakov stratených počas vojny vo Vietname [266]. O tejto tragédii nikdy neinformovalo žiadne z hlavných amerických spravodajských médií.
Zdravotné dôsledky týchto srdcových rizík súvisiacich s očkovaním sa na verejnej scéne prejavujú od roku 2021. Pred týmto rokom bol priemerný ročný počet zástav srdca na ihrisku u profesionálnych športovcov v Európe 29; tento počet sa zvýšil na 283 ročne, čo predstavuje približne 10-násobný nárast na základe ročnej miery zástav srdca po začatí očkovacieho programu pre aktívnych hráčov vo veku 35 rokov [267]. Dve tretiny hráčov neboli resuscitované [267]. Nedávny výskum naznačuje, že môže existovať genetický základ (varianty SCN5A) náhlych úmrtí, ku ktorým dochádza do siedmich dní po očkovaní vakcínou proti C19, bez ohľadu na typ vakcíny, počet dávok a základné ochorenia [268]. Identifikáciou genetických rizikových faktorov (napr. polymorfizmov MTHFR) pred podaním vakcíny proti C19 možno účinnejšie riešiť riziká venózneho tromboembolizmu a iných cievnych poškodení súvisiacich s vakcínou [269,270].
Svetová rada pre zdravie požadovala okamžité moratórium na tieto nové produkty [164], čiastočne kvôli problému rozsiahlej kontaminácie DNA. Z preventívnych dôvodov súhlasíme s odporúčaniami na okamžité vyradenie vakcín proti C19 z očkovacieho kalendára pre deti spolu s pozastavením podávania posilňovacích vakcín a úplným vyšetrením pochybení očkovacieho priemyslu a regulačných orgánov v súvislosti s hodnotením bezpečnosti a údajmi zo zakladajúcich skúšok. Je neetické a neúctivé podávať experimentálnu vakcínu dieťaťu, ktoré má takmer nulové riziko úmrtia v dôsledku C19 (IFR, 0,0003%), ale dobre zistené 2,2% riziko trvalého poškodenia srdca na základe najlepších dostupných prospektívnych údajov. Medzi ďalšie riziká pre týchto inak zdravých mladých jedincov patria záchvaty, rakovina, autoimunitné poruchy a mnohé ďalšie život ohrozujúce stavy po očkovaní.
Ďalším dôležitým aspektom tejto rozvíjajúcej sa tragédie je nevypovedaná história skrátenej dĺžky života. V mnohých rozvinutých krajinách sú hlavné príčiny skrátenej dĺžky života (fajčenie, obezita, predávkovanie opiátmi, vraždy, samovraždy a detská úmrtnosť) hlavnými príčinami predčasnej smrti v populačnom meradle [271]. Napriek tomu je tiež jasné, že viaceré riziká spojené s očkovaním proti C19 sa môžu z dlhodobého hľadiska prejaviť v predčasnej smrti. Medzi chudobnými je neliečený bakteriálny zápal pľúc hlavnou príčinou skrátenia očakávanej dĺžky života a očkovanie proti C19 ho môže ešte zhoršiť [272]. Cievna mozgová príhoda a myokarditída spojené s očkovaním proti C19 môžu spôsobiť predčasnú smrť po rokoch od prvej udalosti. V longitudinálnej štúdii pacientov s cievnou mozgovou príhodou sa zistilo, že menej ako 28 dní po cievnej mozgovej príhode bolo riziko úmrtia 28%; toto riziko sa zvýšilo na 41% po jednom roku a 60% po piatich rokoch [273]. Nediagnostikované problémy so srdcom a zrážan-livosťou krvi môžu asymptomaticky pretrvávať celé roky. Viaceré pitevné štúdie poskytujú definitívne dôkazy o závažnom poškodení srdca po injekcii vrátane náhleho zastavenia srdca a náhlej smrti, ktoré sa všetky spájajú s mRNA vakcínami proti C19 [140]. U dospievajúcich mužov však môže mať myokarditída mierny vonkajší klinický vzhľad, ale môže vyústiť do závažnej fibrózy srdca (zjazvenie) s trvalým poškodením srdcového svalu [274,275]. Takéto poškodenie môže nakoniec viesť k kongestívnemu zlyhaniu srdca a smrti o mnoho rokov neskôr [276]. Registračné skúšky neboli dostatočné na odhalenie týchto dlhodobých rizík, z ktorých väčšina sa prejavila až po 2,5 rokoch sledovania a viac ako miliarde injekcií mRNA.
Pre túto diskusiu je tiež príznačný medicínsky neriešiteľný jav známy ako "dlhý COVID". Po akútnej fáze infekcie vírusom SARS-CoV-2 sa u niektorých jedincov dlhodobo vyskytujú pretrvávajúce príznaky, ako je únava, mozgová hmla, bolesti svalov, dýchacie ťažkosti, mravčenie končatín a nepríjemné pocity v hrudníku a hrdle. Tento stav sa označuje ako postakútny syndróm C19 (PACS), multifakto-riálny, multisystémový stav zahŕňajúci dysautonómiu, encefalitídu, chronický únavový syndróm, imunitnú dysfunkciu, kardiovaskulárne a zrážacie abnormality a vplyv na viaceré orgánové systémy [277]. Špecifické typy PACS možno definovať na základe prezentácie príznakov [278,279]. Nie je prekvapujúce, že vzhľadom na spoločného menovateľa medzi infekciou a inokuláciou mRNA (S-proteín) očkovanie proti C19 vyvoláva dlhodobé príznaky, ktoré majú mnoho spoločných znakov s PACS [280,281]. Tento stav môže byť vyvolaný nadmernou imunitnou reakciou na vakcínou vytvorený S-proteín [282], ktorá, ako sa ukázalo, pretrváva najmenej šesť mesiacov po injekcii [283]. U pacientov s PACS bol zistený S-proteín asociovaný s vakcínou [284,285]. Diexer a kol. pozorovali, že 70% prípadov PACS sa vyskytlo u jedincov, ktorí dostali úplnú vakcináciu proti C19, čo naznačuje, že injekcie môžu vo väčšine prípadov zhoršiť PACS [286]. Skupinu s najnižším rizikom PACS tvorili neočkovaní jedinci, ktorí sa nakazili variantom Omicron ako prvou infekciou. V rozpore s rozšírenými názormi a mediálnymi informáciami sa teda u očkovaných jedincov môžu vyskytnúť závažnejšie dlhodobé následky C19 v porovnaní s neočkovanými. Bolo zavedených niekoľko nových syndrómov súvisiacich s mRNA očkovaním, ktoré zahŕňajú stavy veľmi podobné PACS: syndróm po očkovaní proti C19 (PCVS), syndróm akútneho očkovania proti C19 (ACVS) a syndróm po akútnom očkovaní proti C19 (PACVS) [287]. Navrhlo sa, aby sa do pripravovanej verzie diagnostických kódov Medzi-národnej klasifikácie chorôb (MKCH) zahrnul nový kód osobitne pre "stav po očkovaní proti C19, nešpecifikovaný" [287].
Okrem riešenia komplexných stavov súvisiacich s očkovaním po C19, o ktorých sme sa zmienili vyššie, je našou bioetickou povinnosťou starostlivo zvážiť ďalšie dôsledky pokračujúcich, opakovaných posilňovacích očkovaní. Vo všeobecnosti možno tieto dôsledky rozdeliť do dvoch kategórií: (1) znižujúce sa výnosy po injekciách v dôsledku rôznych imunosupresívnych účinkov spolu s vonkajšími selektívnymi tlakmi, ktoré v konečnom dôsledku urýchľujú evolúciu a rezistenciu vírusov; a (2) SAE, najmä hlboké utrpenie a predčasná smrť vyplývajúca predo-všetkým z autoimunitných, neurologických, malígnych a kardiovaskulárnych porúch. Zohľadnenie potenciálnych imunologických vplyvov opakovaných posilňovacích dávok na evolúciu vírusu a rezistenciu spolu s rizikami predčasnej smrti a iných SAE je rozhodujúce pre komplexné posúdenie rizika a prínosu mRNA očkovania proti C19, ktoré zabezpečí informované rozhodnutia v oblasti verejného zdravia.
Na základe výskumu prezentovaného v tomto prehľadovom článku by sa celosvetová mRNA očkovacia kampaň proti C19 mala považovať za závažnú lekársku chybu. Lekárske chyby predstavujú značnú hrozbu pre osobnú a verejnú bezpečnosť a dlhodobo predstavujú hlavnú príčinu úmrtí [288–290]. Nesprávne politické a regulačné rozhodnutia boli prijaté na najvyšších úrovniach a mohli byť do značnej miery ovplyvnené finančnými stimulmi. Vládne agentúry mali zvážiť všetky rozumné alternatívy liečby a odkloniť tlak od medicínsko-farmaceutického priemyslu namiesto toho, aby povolili celopopulačnú distribúciu experimentálnych genetických vakcín. Ak by FDA rozpoznal takmer štvornásobný nárast kardiálnych SAE (vrátane úmrtí), ktoré boli následne identifikované v skupine s vakcínou v rámci štúdie spoločnosti Pfizer [54], je otázne, či by sa v decembri 2020 uskutočnilo EUA. V súčasnosti je naliehavo potrebné hĺbkové preskúmanie dlhodobého bezpečnostného profilu vakcíny proti C19. Napriek mnohým zarážajúcim odhaleniam, o ktorých sa hovorí v tomto prehľade, väčšina rozvinutých krajín naďalej obhajuje pokračujúce prijímanie mRNA posilňovačov proti C19 pre celú oprávnenú populáciu.
Americké federálne agentúry stále zdôrazňujú bezpečnosť vakcín pri znižovaní počtu závažných ochorení a úmrtí spôsobených koronavírusom napriek tomu, že neexistujú žiadne randomizované, dvojito zaslepené, placebom kontrolované štúdie, ktoré by takéto tvrdenia podporovali. Odráža to zarážajúci rozpor medzi vedeckým myslením založeným na dôkazoch a politikou verejného zdravia.
Závery
Starostlivé a objektívne hodnotenie bezpečnosti mRNA produktu proti C19 je nevyhnutné na dodržiavanie etických noriem a rozhodovanie založené na dôkazoch. Náš opisný prehľad týkajúci sa registračných skúšok a následných rozhodnutí EUA ponúka na dôkazoch založený pohľad na to, ako sa tieto genetické vakcíny mohli dostať na trh. V kontexte dvoch kľúčových skúšok sa bezpečnosť nikdy nehodnotila spôsobom, ktorý by zodpovedal predtým zavedeným vedeckým štandardom buď pre vakcíny, alebo pre GTP, čo je presnejšia klasifikácia týchto výrobkov. Mnohé kľúčové výsledky skúšok boli buď nesprávne uvedené, alebo úplne vynechané z publikovaných správ. FDA a výrobcovia vakcín obišli obvyklé protokoly testovania bezpečnosti a toxikologické požiadavky a predčasné ukončenie oboch skúšok znemožnilo akékoľvek objektívne posúdenie potenciálnych SAE z dôvodu nedostatočného časového rámca na riadne vyhodnotenie skúšky. Až po EUA sa ukázali závažné biologické dôsledky urýchlenia skúšok, pričom sa zistili a v odbornej lekárskej literatúre uverejnili početné kardiovaskulárne, neurologické, reprodukčné, hematologické, malígne a autoimunitné SAE. Okrem toho mRNA vakcíny proti C19 vyrobené procesom 1 a hodnotené v skúškach neboli tie isté produkty, ktoré sa nakoniec distribuovali po celom svete; všetky mRNA produkty proti C19 uvoľnené pre verejnosť boli vyrobené procesom 2 a preukázalo sa, že majú rôzny stupeň kontaminácie DNA. Doterajšie nezverejňovanie nečistôt súvisiacich s procesom (napr. SV40) zo strany regulačných orgánov ešte viac zvýšilo obavy týkajúce sa bezpečnosti a dohľadu nad kontrolou kvality procesov výroby mRNA vakcín.
Od začiatku roka 2021 sa nadmerné úmrtia, srdcové príhody, mozgové príhody a iné SAE často nesprávne pripisovali infekcii C19, a nie mRNA očkovaniu proti C19. Nesprávne pripisovanie SAE ochoreniu C19 môže byť často spôsobené zosilnením nežiaducich účinkov, keď po mRNA injekciách nasleduje infekcia subvariantou SARS-CoV-2. Poškodenia spôsobené mRNA produktmi sa prekrývajú s PACS aj so závažným akútnym ochorením C19, čo často zastiera etiologický prínos vakcín. Zdá sa, že viac-násobné posilňovacie injekcie spôsobujú imunitnú dysfunkciu, čím paradoxne prispie-vajú k zvýšenej náchylnosti k infekciám C19 s nasledujúcimi dávkami. U prevažnej väčšiny dospelých vo veku do 50 rokov sú vnímané výhody posilňovacích mRNA vakcín hlboko prevážené ich potenciálnou invalidizujúcou a život ohrozujúcou škodlivosťou. Zdá sa, že aj potenciálne škody pre starších dospelých sú nadmerné. Vzhľadom na dobre zdokumentované SAE a neprijateľný pomer škôd a prínosov naliehavo žiadame vlády, aby schválili a presadili globálne moratórium na tieto modifikované mRNA produkty, kým nebudú zodpovedané všetky relevantné otázky týkajúce sa kauzality, zvyškovej DNA a aberantnej produkcie proteínov.
Poďakovanie
Ďakujeme novozélandskému epidemiológovi Simonovi Thornleymu za jeho prenikavé pripomienky, analytické odborné znalosti a potvrdenie výpočtov založených na riziku. Ďakujeme aj Scottovi Suttonovi za pomoc s grafickým spracovaním.
Príloha 1
Obr. 8: Registračná štúdia pre spoločnosť Pfizer, predpokladaná trojročná úmrtnosť Ak by šesťmesačná štúdia spoločnosti Pfizer pokračovala, rozdiel v riziku by dosiahol štatistickú významnosť po 34 mesiacoch, pričom riziko úmrtia v skupine s vakcínou by bolo o 31% vyššie v porovnaní so skupinou s placebom
Toto je prehľadná, kvantifikovateľná a jednoduchá ilustrácia toho, ako sa malé počty úmrtí môžu časom stať štatisticky významne odlišnými počas trojročného trvania pôvodne plánovaných skúšok. Hypoteticky, ak by šesťmesačná štúdia spoločnosti Pfizer pokračovala, za predpokladu, že by relatívne riziko 1,31 zostalo konštantné a úmrtia by pribúdali rovnakou mierou ako počas štúdie, potom by dolná hranica 95% intervalu spoľahlivosti prekročila jednotku po 34 mesiacoch. Inak povedané, relatívne riziko by v tomto čase vykazovalo štatistickú významnosť (p<0,05), pričom riziko úmrtia by sa zvýšilo o 31% v skupinách s mRNA vakcínou oproti placebu. Tento výpočet predpokladá, že miera úmrtnosti je v každej skupine konštantná a úmrtnosť sa meria v šesťmesačných intervaloch, pričom p-hodnoty sa časom monotónne znižujú. Teda za predpokladu, že by sa miera úmrtnosti v oboch skupinách naďalej nemenila tak, ako sa pozorovala v prvých šiestich mesiacoch, rozdiel v úmrtnosti zo všetkých príčin by sa stal štatisticky významným (p<0,05) približne po 2,8 roku (34 mesiacov). Po 2,5 roku bola p-hodnota na úrovni 0,065 a do 2,75 roka sa znížila na 0,053. Graf vytvoril biostatistik Russ Wolfinger (spoluautor).
Príloha 2
Pokiaľ ide o potenciálne poškodenie, za predpokladu 30% falošne pozitívnych hlásení a mierneho faktora podhodnotenia 21 sme vypočítali riziko 27 úmrtí na 100,000 dávok BNT162b2. Pri uplatnení týchto primeraných predpokladov teda odhadované škody injekčných mRNA proti C19 prevyšujú prínosy takmer 14-násobne.
Táto analýza úmrtnosti kombinuje dve skupiny údajov, pričom prvá odráža prínosy a druhá škody. Prvé zoskupenie údajov predpokladá, že sa zachraňujú životy používaním vakcíny na prevenciu závažných príznakov C19 a hospita-lizácie, a to na základe RCT spoločností Pfizer a Moderna Founding. Druhé zoskupenie využíva údaje z databáz hlásených úrazov, konkrétne údaje z Yellow Card Spojeného kráľovstva, ktoré získali Norman Fenton a jeho kolegovia [291]. Fentonove údaje sú "za dávku", takže sú v skutočnosti zdvojené na "kurz" pozostávajúci z dvoch injekcií. Vzorec programu Excel (Microsoft Corporation, Redmond, Washington, USA) je založený na pravidlách spoločnej pravdepodobnosti: P(A a B) = P(A) + P(B) – P(A)*P(B) (za predpokladu, že dve udalosti sú nezávislé). Ukazuje sa, že: P(A)*P(B) je malé, takže v skutočnosti je to P(A) + P(B), čo v prípade A=B je 2*P(A).
Benefity a prínosy
Výpočty počtu zachránených životov na 100 tisíc očkovaní na základe najšted-rejších predpokladov sú nasledovné: Za predpokladu, že NNV je 119 a IFR 0,23%, na zabránenie jednému úmrtiu by bolo potrebných približne 52,000 očkovaní. Horná hranica zachránených životov na je 10 000*1/52 000 = 0,19 alebo ~0,2 alebo 1/5 života sa zachráni na každých 10,000 kurzov (viď Fenton kúsok vyššie) mRNA vakcíny. V prípade očkovania mRNA spoločnosti Pfizer sa teda zachránili ~2 životy na každých 100,000 kurzov vakcíny.
Zdroje informujúce o číslach použitých v tomto odhade: NNV na prevenciu jedného prípadu je 119, na základe údajov od Olliaro et al. z roku 2021 [66], a za predpokladu, že pomer infekcie a úmrtnosti vakcíny proti C19 je veľkoryso odhadnutý na 0,23%, na základe údajov WHO z roku 2021 od Ioannidisa: https://apps.who.int/iris/handle/10665/340124.
Odhady IFR vychádzajú z metaanalýzy a NNT získaných zo štúdie fázy 3 spoloč-nosti Pfizer. Vzhľadom na dôkazy o podvodoch v RCT by sa tento odhad mal považovať za hornú hranicu; skutočná hodnota je pravdepodobne oveľa nižšia (t.j. ešte menej zachránených životov).
Riziká a škody
Straty životov na 100,000 očkovaní – výpočty založené na najkonzervatívnejších predpokladoch (URF = 10): Fenton vypočítal 68 úmrtí /1,000,000 dávok = 12,8 úmrtí na 100,000 na každý primárny cyklus vakcíny Pfizer alebo necelých 13 úmrtí v dôsledku závažných nežiaducich účinkov na 100,000 na každý primárny cyklus vakcíny Pfizer. Ak porovnáme nežiaduce účinky s potenciálnymi prínosmi, vypočítame nadmerné riziko úmrtia 12,8–2 = ~11 úmrtí na 100,000 dávok. Pri porovnaní prínosov a škôd teda vychádza, že pri celom priebehu mRNA očkovania spoločnosti Pfizer sa stratí najmenej 5-krát viac životov, ako sa zachráni.
Poznámky k odhadu: Fentonovo číslo 12,8 znamená nadmerné riziko úmrtia 12,8–2 = ~11/100,000 pri porovnaní nežiaducich účinkov s potenciálnymi prínosmi. Náš odhad teda predpokladá približne jedno nadmerné úmrtie na 9,000 kurzov vakcíny Pfizer, čo sa zdá byť celkom pravdepodobné. Je to tiež v súlade s oficiálne uvádzanými úmrtiami zo všetkých príčin v štúdii Pfizer, ktoré boli 15 u očkovaných a 14 u neočkovaných, čo predstavuje ~7% nárast, aj keď samozrejme nie je štatisticky významný. Ak na 9,000 očkovaní pripadá jedno nadbytočné úmrtie, očakával by sa rozdiel ~2 úmrtia na 20,000 účastníkov /rameno v 3. fáze štúdie (jedno pozorované, ale mohlo by ich byť viac). Napokon, vyšší URF (napr. 21, na základe údajov Rancourtovej) by priniesol vyšší odhad údajov zo skúšania spoločnosti Pfizer, s použitím rovnakej Fentonovej postupnosti výpočtu a 30% falošne pozitívnych hlásení, s mierne konzervatívnym URF 21: (i) Zachránené životy na 100,000 zaočkovaných (zabránením jednému úmrtiu na C19): NNV na zabránenie jednému prípadu C19 = 59,574 (95% CI 51,118–71,381). Počet zachránených životov na 100,000 zaočkovaných = 1,7 (95% CI 1,4–2,0); (ii) počet stratených životov na milión: Čistý nadbytok úmrtí na primárne očkovanie liekom Pfizer: 3,705 (95% CI 3,667–3,744). Riziko nadbytočných úmrtí: 27 úmrtí (95% CI 26,7–27,3) na 100,000 dávok mRNA vakcíny proti C19 od spoločnosti Pfizer.
Údaje zo štúdie Moderna s použitím rovnakej Fentonovej postupnosti výpočtu a 30% falošne pozitívnych hlásení, ale s mierne konzervatívnym URF 21: (i) Zachránené životy na 100,000 očkovaní (zabránením jednému úmrtiu na infekciu C19): NNV na zabránenie jednému prípadu C19 = 25,394 (95% CI 22,434–29,254). Zachránené životy na 100,000 očkovaní (zabránením jednému úmrtiu na C19) = 3,9 (95% CI 3,4–4,5); (ii) Stratené životy na 100,000 očkovaní (zabránením jednému úmrtiu na C19): Čistý nadbytok úmrtí na primárny kurz Moderna = 9,292 (95% CI 8,864–9,764). Riziko nadbytočných úmrtí 10,8 úmrtí (95% CI 10,2–11,3) na 100,000 kurzov vakcíny Moderna.
Interpretácia/kontext: V týchto výpočtoch je potrebné zohľadniť tri dôležité čísla: čistú úmrtnosť, NNV a čistý nadbytok úmrtí na jeden primárny kurz. Čistá úmrtnosť je celková úmrtnosť vrátane úmrtí spôsobených vakcínami, ako aj iných príčin úmrtí, ktoré by mohli byť biologicky pravdepodobné vzhľadom na populáciu. V tomto prípade je však populá-cia relatívne zdravá a "nízkoriziková" z hľadiska úmrtnosti súvisiacej s C19 (relatívne zdravá populácia bez komorbidných ochorení na začiatku), a preto akékoľvek neúmerné zvýšenie celkovej úmrtnosti musí logicky súvisieť s očkovaním.
Epidemiologický význam čísla "čistý nadbytok úmrtí na primárny (Pfizer alebo Moderna) cyklus" (NEDPC) je čistý kumulatívny výskyt zvýšeného počtu úmrtí očakávaný po očkovaní, približne do troch mesiacov po očkovaní. V našom výpočte je číslo NEDPC recipročnou hodnotou čistej úmrtnosti. Interpretácia je v kontexte výpočtu, t.j. prínosy verzus škody, pričom na strane škôd sú prijaté pomerne konzervatívne predpoklady (predpoklady falošne pozitívnych hlásení a nedostatočného hlásenia).
Na základe zakladajúcich časových rámcov klinických skúšok predpokladáme, že tri mesiace sú časovým obdobím, počas ktorého vakcína buď priniesla úžitok v podobe zachránených životov (v súvislosti s trvaním skúšky a/alebo imunitou), alebo spôsobila škodu, ako v prípade závažných nežiaducich udalostí súvisiacich s očkovaním. V reálnych pozorovacích štúdiách by dlhšie časové obdobie pravde-podobne odhalilo iné závažné nežiaduce účinky, ktoré by mohli viesť k predčas-nému úmrtiu.
Predpokladáme tiež 30% mieru falošne pozitívnych výsledkov (veľmi konzerva-tívnu) a rozdielne faktory nedostatočného hlásenia (URF) 10 a 21. Rozsah podhod-notenia je 10–100, pričom horná hranica vychádza z harvardských údajov Lazaru-sa et al [292]. URF 10 možno teda považovať za extrémne konzervatívny a URF 21 za mierne konzervatívny.
Výpočet NNV závisí od prevalencie C19 a v tomto prípade sa opierame o štúdiu séroprevalencie na webovej stránke WHO, ktorú vypracovali Ioannidis a kol [293]. Vzhľadom na naše použitie údajov z databázy úrazov by sa hierarchia dôkazov považovala za nižšiu ako v prípade analýz z prác Fraimana a kol [50] a Classena [49], ktoré sa opierali len o dôkazy z RCT.
Všetky naše "údaje o škodách" pochádzajú zo súboru údajov Yellow Cards Spojeného kráľovstva, ktoré sú vo Fentonovej analýze [291] stratifikované podľa vakcín. Hoci tieto informácie pochádzajú z populácie Spojeného kráľovstva, štúdie sa uskutočnili hlavne v Severnej Amerike; napriek tomu je nepravdepo-dobné, že by sa miera výskytu nežiaducich udalostí medzi týmito dvoma popu-láciami líšila.
Príspevky autorov
Koncepcia a dizajn: Nathaniel Mead, Stephanie Seneff, Russ Wolfinger, Peter A. McCullough
Získavanie, analýza alebo interpretácia údajov: Nathaniel Mead, Stephanie Seneff, Russ Wolfinger, Jessica Rose, Kris Denhaerynck, Steve Kirsch, Peter A. McCullough
Zostavenie rukopisu: Nathaniel Mead, Stephanie Seneff
Kritické posúdenie rukopisu: Nathaniel Mead, Stephanie Seneff, Russ Wolfinger, Jessica Rose, Kris Denhaerynck, Steve Kirsch, Peter A. McCullough
Dohľad: Peter A. McCullough
preklad: Kishitusumo Takadonomi –> https://tinyurl.com/yxxk3y9a
1. Safety and efficacy of the BNT162b2 mRNA Covid-19 vaccine. Polack FP, Thomas SJ, Kitchin N, et al. N Engl J Med. 2020;383:2603–2615. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
2. Efficacy and safety of the mRNA-1273 SARS-CoV-2 vaccine. Baden LR, El Sahly HM, Essink B, et al. N Engl J Med. 2021;384:403–416. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
3. Placebo use and unblinding in COVID-19 vaccine trials: recommendations of a WHO Expert Working Group. Singh JA, Kochhar S, Wolff J. Nat Med. 2021;27:569–570. [PubMed] [Google Scholar]
4. Mumps in the workplace. Further evidence of the changing epidemiology of a childhood vaccine-preventable disease. Kaplan KM, Marder DC, Cochi SL, et al. JAMA. 1988;260:1434–1438. [PubMed] [Google Scholar]
5. Vaccine Research & Development: How can COVID-19 vaccine development be done quickly and safely? [ Oct; 2023 ]. 2013. https://coronavirus.jhu.edu/vaccines/timeline
6. New York State Department of Health: The science behind vaccine research and testing. [ Oct; 2023 ]. 2023. https://www.health.ny.gov/prevention/immunization/vaccine_safety/science.htm
7. Altman PM, Rowe J, Hoy W, et al. Did National Security Imperatives Compromise COVID-19 Vaccine Safety? [ Sep; 2023 ]. 2022. https://www.trialsitenews.com/a/did-national-security-imperatives-compromise-covid-19-vaccine-safety-adfea242
8. America's Long, Expensive, and Deadly Love Affair with mRNA. [ Mar; 2023 ];McCullough P.
March. 2023 11:2023–2015. [Google Scholar]
9. Accelerated development of COVID-19 vaccines: technology platforms, benefits, and associated risks. Wagner R, Hildt E, Grabski E, et al. Vaccines (Basel) 2021;9:747. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
10. Vaccine safety issues at the turn of the 21st century. Conklin L, Hviid A, Orenstein WA, Pollard AJ, Wharton M, Zuber P. BMJ Glob Health. 2021;6 [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
11. Emergence of post COVID-19 vaccine autoimmune diseases: a single center study. Alqatari S, Ismail M, Hasan M, et al. Infect Drug Resist. 2023;16:1263–1278. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
12. Immunization Safety Review: SV40 Contamination of Polio Vaccine and Cancer. Washington DC: National Academies Press (US); 2002. [PubMed] [Google Scholar]
13. Narcolepsy and H1N1 influenza immunology a decade later: what have we learned? Buonocore SM, van der Most RG. Front Immunol. 2022;13:902840. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
14. Estimation of the probability that Guillain-Barre syndrome was caused by the swine flu vaccine: US experience (1976-77) Greenstreet RL. Med Sci Law. 1984;24:61–67. [PubMed] [Google Scholar]
15. Covid-19 vaccines: in the rush for regulatory approval, do we need more data? Doshi P. BMJ. 2021;373:0. [PubMed] [Google Scholar]
16. A dangerous rush for vaccines. Thorp HH. Science. 2020;369:885. [PubMed] [Google Scholar]
17. The rush to create a COVID-19 vaccine may do more harm than good. Torreele E. BMJ. 2020;370:0. [PubMed] [Google Scholar]
18. US public investment in development of mRNA covid-19 vaccines: retrospective cohort study. Lalani HS, Nagar S, Sarpatwari A, Barenie RE, Avorn J, Rome BN, Kesselheim AS. BMJ. 2023;380:0. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
19. Public-sector contributions to novel biologic drugs. Nayak RK, Lee CC, Avorn J, Kesselheim AS. JAMA Intern Med. 2021;181:1522–1525. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
20. BARDA Strategic Plan, 2022-2026: Fortifying the Nation's Health Security. Washington, D.C.: Biomedical Advanced Research and Development Authority; 2022. U.S. Department of Health and Human Services: BARDA Strategic Plan, 2022-2026. (2022). Accessed: October 16. [Google Scholar]
21. mRNA: vaccine or gene therapy? he safety regulatory issues. Banoun H. Int J Mol Sci. 2023;24:10514. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
22. RNA-based drugs and regulation: toward a necessary evolution of the definitions issued from the European Union legislation. Guerriaud M, Kohli E. Front Med (Lausanne) 2022;9:1012497. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
23. The ReNAissanCe of mRNA-based cancer therapy. Van Lint S, Renmans D, Broos K, et al. Expert Rev Vaccines. 2015;14:235–251. [PubMed] [Google Scholar]
24. Understanding the pharmacology of COVID-19 mRNA vaccines: playing dice with the spike? Cosentino M, Marino F. Int J Mol Sci. 2022;23:10881. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
25. Adverse effects of COVID-19 mRNA vaccines: the spike hypothesis. Trougakos IP, Terpos E, Alexopoulos H, et al. Trends Mol Med. 2022;28:542–554. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
26. Innate immune suppression by SARS-CoV-2 mRNA vaccinations: the role of G-quadruplexes, exosomes, and microRNAs. Seneff S, Nigh G, Kyriakopoulos AM, McCullough PA. Food Chem Toxicol. 2022;164:113008. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
27. Investigation of the relationship between the immune responses due to COVID-19 vaccine and peripheral bloodlymphocyte subtypes of healthcare workers [Article in Turkish] Çalık Ş, Demir İ, Uzeken E, Tosun S, Özkan Özdemir H, Coşkuner SA, Demir S. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36458718/ Mikrobiyol Bul. 2022;56:729–739. [PubMed] [Google Scholar]
28. Distinguishing features of current COVID-19 vaccines: knowns and unknowns of antigen presentation and modes of action. Heinz FX, Stiasny K. NPJ Vaccines. 2021;6:104. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
29. Censorship and suppression of Covid-19 heterodoxy: tactics and counter-tactics. Shir-Raz Y, Elisha E, Martin B, Ronel N, Guetzkow J. Minerva. 2022:1–27. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
30. Bhattacharya J, Kulldorff M. We’re Fighting the Covid Censors. [ Jan; 2024 ]. 2023. https://thespectator.com/topic/were-fighting-the-covid-censors-censorship/
31. Will COVID-19 vaccines save lives? Current trials aren't designed to tell us. Doshi P. BMJ. 2020;371:0. [PubMed] [Google Scholar]
32. Pfizer: COVID-19 vaccine maker pledge. [ Nov; 2023 ]. 2020. https://www.pfizer.com/news/announcements/covid-19-vaccine-maker-pledge
33. COVID-19 vaccines: comparison of biological, pharmacological characteristics and adverse effects of Pfizer/BioNTech and Moderna vaccines. Meo SA, Bukhari IA, Akram J, Meo AS, Klonoff DC. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2021;25:1663–1669. [PubMed] [Google Scholar]
34. Cohen J: ‘Absolutely. ‘Absolutely remarkable': No one who got Moderna's vaccine in trial developed severe COVID-19. [ Oct; 2023 ]. 2020. https://www.science.org/content/article/absolutely-remarkable-no-one-who-got-modernas-vaccine-trial-developed-severe-COVID-19
35. Safety and efficacy of the BNT162b2 mRNA Covid-19 vaccine through 6 months. Thomas SJ, Moreira ED Jr, Kitchin N, et al. N Engl J Med. 2021;385:1761–1773. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
36. Plausibility But Not Science Has Dominated Public Discussions of the Covid Pandemic. [ Oct; 2023 ];Risch H. https://brownstone.org/articles/plausibility-but-not-science-has-dominated-public-discussions-of-the-covid-pandemic/ Nov. 2022 26:2022–2016. [Google Scholar]
37. Peter Doshi: Pfizer and Moderna’s “95% effective” vaccines—we need more details and the raw data. [ Oct; 2023 ];Doshi P: Pfizer and Moderna’s “95. https://blogs.bmj.com/bmj/2021/01/04/peter-doshi-pfizer-and-modernas-95-effective-vaccines-we-need-more-details-and-the-raw-data/ BMJ commentary. (Feb. 2021 5:2021–2016. [Google Scholar]
38. Interim Report - Adolescent 6-Month Update: A Phase 1/2/3, Placebo-Controlled, Randomized, Observer-Blind, Dose-Finding Study to Evaluate the Safety, Tolerability, Immunogenicity, and Efficacy of SARS-CoV-2 RNA Vaccine Candidates Against COVID-19 in Healthy Individuals. Vol. 2023. New York, NY: Pfizer Inc; [ Dec; 2023 ]. 2021. Data Parliament UK: Interim Clinical Study Report. PF-07302048 (BNT162 RNA-based COVID-19 vaccines) protocol C4591001. (2020) pp. 2023–2138. [Google Scholar]
39. Moderna Clinical study protocol: A phase 3, randomized, stratified, observer-blind, placebo-controlled study to evaluate the efficacy, safety, and immunogenicity of mRNA-1273 SARS-CoV-2 vaccine in adults aged 18 years and older. Protocol No. mRNA-1273-P301. (2020) [ Dec; 2023 ];https://www.modernatx.com/sites/default/files/mRNA-1273-P301-Protocol.pdf 2020 1273:301. [Google Scholar]
40. Age-stratified infection fatality rate of COVID-19 in the non-elderly population. Pezzullo AM, Axfors C, Contopoulos-Ioannidis DG, Apostolatos A, Ioannidis JP. Environ Res. 2023;216:114655. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
41. Global prevalence and effect of comorbidities and smoking status on severity and mortality of COVID-19 in association with age and gender: a systematic review, meta-analysis and meta-regression. Chenchula S, Vidyasagar K, Pathan S, et al. Sci Rep. 2023;13:6415. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
42. How fatal is COVID-19 compared with seasonal influenza? The devil is in the detail [Rapid Response] Thornley S, Morris AJ, Sundborn G, Bailey S. https://www.bmj.com/content/371/bmj.m3883/rr BMJ. 2020 [Google Scholar]
43. Excess deaths associated with covid-19 pandemic in 2020: age and sex disaggregated time series analysis in 29 high income countries. Islam N, Shkolnikov VM, Acosta RJ, et al. BMJ. 2021;373:0. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
44. Leveraging epidemiological principles to evaluate Sweden's COVID-19 response. Baral S, Chandler R, Prieto RG, Gupta S, Mishra S, Kulldorff M. Ann Epidemiol. 2021;54:21–26. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
45. COVID-19 vaccine concerns: fact or fiction? Barbari A. Exp Clin Transplant. 2021;19:627–634. [PubMed] [Google Scholar]
46. Principles learned from the international race to develop a safe and effective COVID-19 vaccine. Thames AH, Wolniak KL, Stupp SI, Jewett MC. ACS Cent Sci. 2020;6:1341–1347. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
47. Frequency and associations of adverse reactions of COVID-19 vaccines reported to pharmacovigilance systems in the European Union and the United States. Montano D. Front Public Health. 2021;9:756633. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
48. Serious adverse reaction associated with the COVID-19 vaccines of BNT162b2, Ad26.COV2.S, and mRNA-1273: gaining insight through the VAERS. Yan MM, Zhao H, Li ZR, et al. Front Pharmacol. 2022;13:921760. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
49. US COVID-19 vaccines proven to cause more harm than good based on pivotal clinical trial data analyzed using the proper scientific endpoint, “all cause severe morbidity” Classen B. https://www.scivisionpub.com/abstract-display.php?id=1811 Trends Int Med. 2021;1:1–6. [Google Scholar]
50. Serious adverse events of special interest following mRNA COVID-19 vaccination in randomized trials in adults. Fraiman J, Erviti J, Jones M, Greenland S, Whelan P, Kaplan RM, Doshi P. Vaccine. 2022;40:5798–5805. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
51. Is the harm-to-benefit ratio a key criterion in vaccine approval? Mörl F, Günther M, Rockenfeller R. Front Med (Lausanne) 2022;9:879120. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
52. Randomised clinical trials of COVID-19 vaccines: do adenovirus-vector vaccines have beneficial non-specific effects? Benn CS, Schaltz-Buchholzer F, Nielsen S, et al. Lancet preprint. April. 5:2022. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
53. Have People Been Given the Wrong Vaccine? [ Oct; 2023 ];Kulldorf M. https://brownstone.org/articles/have-people-been-given-the-wrong-vaccine/ Apr. 2022 22:2022–2016. [Google Scholar]
54. Forensic analysis of the 38 subject deaths in the 6- month interim report of the Pfizer/BioNTech BNT162b2 mRNA vaccine clinical trial. Michels CA, Perrier D, Kunadhasan J, et al. IJVTPR. 2023;3:973–1009. [Google Scholar]
55. Vaccines and Related Biological Products Advisory Committee Meeting, September 17, 2021. FDA Briefing Document: Application for Licensure of a Booster Dose for COMIRNATY (COVID-19 Vaccine, mRNA) White Oak, MD: US Food and Drug Administration; [ Dec; 2023 ]. 2021. FDA: FDA Briefing Document. Vaccines and related biological products advisory committee (VRBPAC) meeting. Application for licensure of a booster dose for COMIRNATY (COVID-19 vaccine, mRNA) [Google Scholar]
56. Summary Basis for Regulatory Action. Review Committee’s Recommendation to Approve Pfizer-BioNTech product, COMIRNATY (COVID-19 Vaccine, mRNA) Vol. 8. White Oak, MD: US Food and Drug Administration; 2021. FDA: Summary basis for regulatory action. Review committee’s recommendation to approve Pfizer-BioNTech product, COMIRNATY (COVID-19 Vaccine, mRNA). (Nov; pp. 2021–2016. [Google Scholar]
57. Myocarditis cases reported after mRNA-based COVID-19 vaccination in the US from December 2020 to August 2021. Oster ME, Shay DK, Su JR, et al. JAMA. 2022;327:331–340. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
58. Viruses, vaccines and cardiovascular effects. Rees AR. Br J Cardiol. 2022;29:16. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
59. Epidemiology, clinical ramifications, and cellular pathogenesis of COVID-19 mRNA-vaccination-induced adverse cardiovascular outcomes: a state-of-the-heart review. Almas T, Rehman S, Mansour E, et al. Biomed Pharmacother. 2022;149:112843. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
60. A systematic review and meta-analysis of the association between SARS-CoV-2 vaccination and myocarditis or pericarditis. Gao J, Feng L, Li Y, et al. Am J Prev Med. 2023;64:275–284. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
61. Adverse events following COVID-19 mRNA vaccines: a systematic review of cardiovascular complication, thrombosis, and thrombocytopenia. Yasmin F, Najeeb H, Naeem U, et al. Immun Inflamm Dis. 2023;11:0. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
62. Cardiovascular complications of SARS-CoV-2 vaccines: an overview. Shiravi AA, Ardekani A, Sheikhbahaei E, Heshmat-Ghahdarijani K. Cardiol Ther. 2022;11:13–21. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
63. Cardiovascular adverse events reported from COVID-19 vaccines: a study based on WHO database. Jeet Kaur R, Dutta S, Charan J, et al. Int J Gen Med. 2021;14:3909–3927. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
64. Did the Pfizer Trial Show the Vaccine Increases Heart Disease Deaths? [ Oct; 2023 ];Masterjohn C.
February. 2022 19:2022–2016. [Google Scholar]
65. Outcome reporting bias in COVID-19 mRNA vaccine clinical trials. Brown RB. Medicina (Kaunas) 2021;57:199. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
66. COVID-19 vaccine efficacy and effectiveness-the elephant (not) in the room. Olliaro P, Torreele E, Vaillant M. Lancet Microbe. 2021;2:0–80. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
67. Dangers of mRNA vaccines. Ali T, Mujawar S, Sowmya AV, Saldanha D, Chaudhury S. Ind Psychiatry J. 2021;30:0–3. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
68. US Food and Drug Administration: Roster of the vaccines and related biological products advisory committee. [ Dec; 2023 ]. 2020. https://www.fda.gov/advisory-committees/vaccines-and-related-biological-products-advisory-committee/roster-vaccines-and-related-biological-products-advisory-committee
69. Communicating Risks and Benefits: An Evidence-Based User's Guide. Silver Spring, MA: US Department of Health and Human Services; 2011. Communicating risks and benefits: An evidence-based user’s guide. Food and Drug Administration (FDA), US Department of Health and Human Services: Silver Spring, MA. (2011). Accessed: October 16. [Google Scholar]
70. Number needed to vaccinate with a COVID-19 booster to prevent a COVID-19-associated hospitalization during SARS-CoV-2 Omicron BA.1 variant predominance, December 2021-February 2022, VISION Network: a retrospective cohort study. Adams K, Riddles JJ, Rowley EA, et al. Lancet Reg Health Am. 2023;23:100530. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
71. Serious harms of the COVID-19 vaccines: a systematic review [PREPRINT] Gøtzsche PC, Demasi M. medRxiv. 2022 [Google Scholar]
72. Gøtzsche PC. Boca Raton, FL: CRC Press; 2013. Deadly Medicines and Organized Crime: How Big Pharma has Corrupted Health Care. [Google Scholar]
73. Gøtzsche PC. New York: Skyhorse Publishing; 2020. Vaccines: Truth, Lies, and Controversy . [Google Scholar]
74. Made in China: the coronavirus that killed millions of people. Gøtzsche PC. Indian J Med Ethics. 2022;VII:254. [PubMed] [Google Scholar]
75. Are Adverse Events in Covid-19 Vaccine Trials Under-Reported? [ Oct; 2023 ];Demasi M. https://maryannedemasi.com/publications/f/are-adverse-events-in-covid-19-vaccine-trials-under-reported Nov. 2021 24:2021–2016. [Google Scholar]
76. Under-reporting of adverse drug reactions : a systematic review. Hazell L, Shakir SA. Drug Saf. 2006;29:385–396. [PubMed] [Google Scholar]
77. Covid-19: should doctors recommend treatments and vaccines when full data are not publicly available? Johnson RM, Doshi P, Healy D. BMJ. 2020;370:0. [PubMed] [Google Scholar]
78. Summary of Clinical Safety. New York, NY: Pfizer Inc.; 2021. Pfizer summary clinical safety report 2.7.4 STN. (2021). Accessed: October 16. [Google Scholar]
79. Mortality in the United States, 2020. Murphy SL, Kochanek KD, Xu J, Arias E. https://www.cdc.gov/nchs/products/databriefs/db427.htm NCHS Data Brief. 2021;No. 427 [PubMed] [Google Scholar]
80. Cardiac side effects of RNA-based SARS-CoV-2 vaccines: hidden cardiotoxic effects of mRNA-1273 and BNT162b2 on ventricular myocyte function and structure. Schreckenberg R, Woitasky N, Itani N, Czech L, Ferdinandy P, Schulz R. Br J Pharmacol. 2024;181:345–361. [PubMed] [Google Scholar]
81. Vaccines and Related Biological Products Advisory Committee, December 10, 2020. FDA Briefing Document: Pfizer-BioNTech COVID-19 Vaccine. White Oak, MD: US Food and Drug Administration; [ Dec; 2023 ]. 2020. Vaccines and Related Biological Products Advisory Committee: FDA briefing document: Pfizer-BioNTech COVID-19 vaccine. (Dec. 10, 2020). . [Google Scholar]
82. Palmer M, Bhakdi S, Hooker B, et al. mRNA Vaccine Toxicity. Amsterdam, The Netherlands: Doctors for COVID Ethics; 2023. Evidence of fraud in Pfizer’s clinical trials; pp. 37–39. [Google Scholar]
83. Assessment Report: Comirnaty. Vol. 19. Amsterdam, The Netherlands: European Medicines Agency; 2020. Anonymous: EMA Assessment report: Comirnaty; pp. 2021–2016. [Google Scholar]
84. Anomalous Patterns of Mortality and Morbidity in Pfizer’s Covid-19 Vaccine Trial. [ Oct; 2023 ];Gulbrandsen T, Neil M, Fenton NE.
October. 2023 20:2023–2020. [Google Scholar]
85. Covid-19: researcher blows the whistle on data integrity issues in Pfizer's vaccine trial. Thacker PD. BMJ. 2021;375:0. [PubMed] [Google Scholar]
86. A strong pandemic response relies on good data. Godlee F. BMJ. 2021;375:0. [Google Scholar]
87. Informed consent disclosure to vaccine trial subjects of risk of COVID-19 vaccines worsening clinical disease. Cardozo T, Veazey R. Int J Clin Pract. 2021;75:0. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
88. Beyond Nazi War Crimes Experiments: The Voluntary Consent Requirement of the Nuremberg Code at 70. Annas GJ. Am J Public Health. 2018;108:42–46. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
89. The coverage of medical injuries in company trial informed consent forms. Healy D, Germán Roux A, Dressen B. Int J Risk Saf Med. 2023;34:121–128. [PubMed] [Google Scholar]
90. COVID Vaccine Package Insert is Blank Because Up-to-Date Information is Online. [ Jan; 2024 ]. 2021. https://apnews.com/article/fact-checking-956865924140
91. CDC COVID-19 Science Briefs [Internet] Atlanta (GA): National Center for Immunization and Respiratory Diseases (NCIRD), Division of Viral Diseases; [ Jan; 2024 ]. 2021. Science brief: COVID-19 vaccines and vaccination. [Google Scholar]
92. Household transmission of SARS-CoV-2: a systematic review and meta-analysis. Madewell ZJ, Yang Y, Longini IM Jr, Halloran ME, Dean NE. JAMA Netw Open. 2020;3:0. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
93. Prevention of host-to-host transmission by SARS-CoV-2 vaccines. Mostaghimi D, Valdez CN, Larson HT, Kalinich CC, Iwasaki A. Lancet Infect Dis. 2022;22:0–8. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
94. Interpreting vaccine efficacy trial results for infection and transmission. Lipsitch M, Kahn R. Vaccine. 2021;39:4082–4088. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
95. Effect of COVID-19 vaccination on household transmission of SARS-CoV-2 in the Omicron era: the vaccine effectiveness, networking, and universal safety (VENUS) study. Maeda M, Murata F, Fukuda H. Int J Infect Dis. 2023;134:200–206. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
96. Comparative transmission of SARS-CoV-2 Omicron (B.1.1.529) and Delta (B.1.617.2) variants and the impact of vaccination: national cohort study, England. Allen H, Tessier E, Turner C, et al. Epidemiol Infect. 2023;151:0. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
97. Evaluation of waning of SARS-CoV-2 vaccine-induced immunity: a systematic review and meta-analysis. Menegale F, Manica M, Zardini A, et al. JAMA Netw Open. 2023;6:0. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
98. Neutralizing antibodies against SARS-CoV-2 are higher but decline faster in mRNA vaccinees compared to individuals with natural infection. Abou-Saleh H, Abo-Halawa BY, Younes S, et al. J Travel Med. 2022;29:130. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
99. Effectiveness of the coronavirus disease 2019 bivalent vaccine. Shrestha NK, Burke PC, Nowacki AS, Simon JF, Hagen A, Gordon SM. Open Forum Infect Dis. 2023;10:0. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
100. Risk of coronavirus disease 2019 (COVID-19) among those up-to-date and not up-to-date on COVID-19 vaccination by US CDC criteria. Shrestha NK, Burke PC, Nowacki AS, Gordon SM. PLoS One. 2023;18:0. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
101. Vaccine-Induced Immune Response to Omicron Wanes Substantially Over Time. [ Oct; 2023 ];https://www.nih.gov/news-events/news-releases/vaccine-induced-immune-response-omicron-wanes-substantially-over-time Jul. 2022 19:2022–2016. [Google Scholar]
102. Protection by a fourth dose of BNT162b2 against Omicron in Israel. Bar-On YM, Goldberg Y, Mandel M, et al. N Engl J Med. 2022;386:1712–1720. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
103. The efficacy of COVID-19 vaccine boosters against severe illness and deaths scientific fact or wishful myth? Ophir Y, Shira-Raz Y, Zakov S, et al. https://jpands.org/vol28no1/ophir.pdf J Am Phys Surg. 2023;28:20–27. [Google Scholar]
104. SARS-CoV-2 reinfections: overview of efficacy and duration of natural and hybrid immunity. Pilz S, Theiler-Schwetz V, Trummer C, Krause R, Ioannidis JP. Environ Res. 2022;209:112911. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
105. Hybrid immunity to SARS-CoV-2 from infection and vaccination-evidence synthesis and implications for new COVID-19 vaccines. Spinardi JR, Srivastava A. Biomed. 2023;11:370. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
106. Vaccine-associated enhanced disease in humans and animal models: Lessons and challenges for vaccine development. Bigay J, Le Grand R, Martinon F, Maisonnasse P. Front Microbiol. 2022;13:932408. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
107. Vaccine-associated enhanced disease and pathogenic human coronaviruses. Gartlan C, Tipton T, Salguero FJ, Sattentau Q, Gorringe A, Carroll MW. Front Immunol. 2022;13:882972. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
108. Bossche GV. Aspen, CO: Pierucci Publishing; 2023. The Inescapable Immune Escape Pandemic. [Google Scholar]
109. Autoimmune and autoinflammatory conditions after COVID-19 vaccination. New case reports and updated literature review. Rodríguez Y, Rojas M, Beltrán S, et al. J Autoimmun. 2022;132:102898. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
110. Molecular mimicry and autoimmunity in the time of COVID-19. Rojas M, Herrán M, Ramírez-Santana C, Leung PS, Anaya JM, Ridgway WM, Gershwin ME. J Autoimmun. 2023;139:103070. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
111. Do COVID-19 RNA-based vaccines put at risk of immune-mediated diseases? In reply to "potential antigenic cross-reactivity between SARS-CoV-2 and human tissue with a possible link to an increase in autoimmune diseases". Talotta R. Clin Immunol. 2021;224:108665. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
112. Covid-19 vaccine and autoimmunity: awakening the sleeping dragon. Akinosoglou K, Tzivaki I, Marangos M. Clin Immunol. 2021;226:108721. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
113. Autoimmune inflammatory reactions triggered by the COVID-19 genetic vaccines in terminally differentiated tissues. Polykretis P, Donzelli A, Lindsay JC, et al. Autoimmunity. 2023;56:2259123. [PubMed] [Google Scholar]
114. Appendix 2.2 Cumulative and Interval Summary Tabulation of Serious and Non-serious Adverse Reactions From Post-marketing Data Sources (BNT162B2) Vol. 21. New York, NY: Pfizer Inc.; 2022. Cumulative and interval summary tabulation of serious and non-serious adverse reactions from post-marketing data sources; pp. 2022–2016. [Google Scholar]
115. Comparison of mRNA-1273 and BNT162b2 vaccines on breakthrough SARS-CoV-2 infections, hospitalizations, and death during the delta-predominant period. Wang L, Davis PB, Kaelber DC, Volkow ND, Xu R. JAMA. 2022;327:678–680. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
116. Analysis of COVID-19 vaccine type and adverse effects following vaccination. Beatty AL, Peyser ND, Butcher XE, et al. JAMA Netw Open. 2021;4:0. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
117. Adverse reactions to the BNT162b2 and mRNA-1273 mRNA COVID-19 vaccines in Japan. Kitagawa H, Kaiki Y, Sugiyama A, et al. J Infect Chemother. 2022;28:576–581. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
118. Adverse events reported after administration of BNT162b2 and mRNA-1273 COVID-19 vaccines among hospital workers: a cross-sectional survey-based study in a Spanish hospital. Valera-Rubio MM, Sierra-Torres MI, Castillejo García RR, Cordero-Ramos JJ, López-Márquez MR, Cruz-Salgado ÓO, Calleja-Hernández MÁM. Expert Rev Vaccines. 2022;21:533–540. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
119. Reactogenicity following receipt of mRNA-based COVID-19 vaccines. Chapin-Bardales J, Gee J, Myers T. JAMA. 2021;325:2201–2202. [PubMed] [Google Scholar]
120. Reactogenicity within 2 weeks after mRNA COVID-19 vaccines: findings from the CDC v-safe surveillance system. Chapin-Bardales J, Myers T, Gee J, et al. Vaccine. 2021;39:7066–7073. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
121. Factors associated with stroke after COVID-19 vaccination: a statewide analysis. Nahab F, Bayakly R, Sexton ME, Lemuel-Clarke M, Henriquez L, Rangaraju S, Ido M. Front Neurol. 2023;14:1199745. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
122. Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) naturally acquired immunity versus vaccine-induced immunity, reinfections versus breakthrough infections: a retrospective cohort study. Gazit S, Shlezinger R, Perez G, et al. Clin Infect Dis. 2022;75:0–51. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
123. Naturally enhanced neutralizing breadth against SARS-CoV-2 one year after infection. Wang Z, Muecksch F, Schaefer-Babajew D, et al. Nature. 2021;595:426–431. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
124. Evolution of antibody responses up to 13 months after SARS-CoV-2 infection and risk of reinfection. Gallais F, Gantner P, Bruel T, et al. EBioMedicine. 2021;71:103561. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
125. SARS-CoV-2 infection rates of antibody-positive compared with antibody-negative health-care workers in England: a large, multicentre, prospective cohort study (SIREN) Hall VJ, Foulkes S, Charlett A, et al. Lancet. 2021;397:1459–1469. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
126. Association of SARS-CoV-2 seropositive antibody test with risk of future infection. Harvey RA, Rassen JA, Kabelac CA, et al. JAMA Intern Med. 2021;181:672–679. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
127. SARS-CoV-2 infection induces long-lived bone marrow plasma cells in humans. Turner JS, Kim W, Kalaidina E, et al. Nature. 2021;595:421–425. [PubMed] [Google Scholar]
128. Exposure to SARS-CoV-2 generates T-cell memory in the absence of a detectable viral infection. Wang Z, Yang X, Zhong J, et al. Nat Commun. 2021;12:1724. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
129. Immune boosting by B.1.1.529 (Omicron) depends on previous SARS-CoV-2 exposure. Reynolds CJ, Pade C, Gibbons JM, et al. Science. 2022;377:0. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
130. Dynamics of naturally acquired immunity against severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 in children and adolescents. Patalon T, Saciuk Y, Perez G, Peretz A, Ben-Tov A, Gazit S. J Pediatr. 2023;257:113371. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
131. mRNA-based therapeutics--developing a new class of drugs. Sahin U, Karikó K, Türeci Ö. Nat Rev Drug Discov. 2014;13:759–780. [PubMed] [Google Scholar]
132. Parental hesitancy and attitude concerning COVID-19 vaccine and its side effects in Saudi Arabia, Eastern region. Majzoub RA, Alrofaie OH, Almotreb LK, Alateeq SK, Bin Obaid FR. Cureus. 2023;15:0. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
133. COVID-19 vaccination attitudes, values, intentions: US parents for their children, September 2021. Dudley MZ, Schwartz B, Brewer J, et al. Vaccine. 2023;41:7395–7408. [PubMed] [Google Scholar]
134. Immediate and long-term adverse events of COVID-19 vaccines: a one-year follow-up study from the Kurdistan Region of Iraq. Abdulkader MA Sr, Merza MA. Cureus. 2023;15:0. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
135. Assessing the self-reported after events following immunization of COVID-19 vaccines in Turkey and Bangladesh. Sultana A, Mim SR, Saha A, et al. Environ Sci Pollut Res Int. 2023;30:47381–47393. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
136. Brighton Collaboration; Task Force for Global Health. Priority List of Adverse Events of Special Interest: COVID-19. [ Oct; 2023 ]. 2020. https://brightoncollaboration.org/priority-list-of-adverse-events-of-special-interest-covid-19/
137. U.S. Department of Health & Human Services (DHHS): Vaccine Side Effects. [ Jul; 2023 ]. 2022. https://www.hhs.gov/immunization/basics/safety/side-effects/index.html
138. Covid-19 illness and vaccination experiences in social circles affect covid-19 vaccination decisions. . Skidmore M. https://www.publichealthpolicyjournal.com/_files/ugd/adf864_4c3afc4436234a96aa1f60bb6e677719.pdf Sci Publ Health Pol & Law . 2023;4:208–226. [Google Scholar]
139. A systematic review of autopsy findings in deaths after COVID-19 vaccinations. Hulscher N, Alexander PE, Amerling R, et al. Zenodo. 2023 [Google Scholar]
140. Autopsy findings in cases of fatal COVID-19 vaccine-induced myocarditis. Hulscher N, Hodkinson R, Makis W, McCullough PA. ESC Heart Failure. 2024:1–14. [PubMed] [Google Scholar]
141. Autopsy-based histopathological characterization of myocarditis after anti-SARS-CoV-2-vaccination. Schwab C, Domke LM, Hartmann L, et al. Clin Res Cardiol. 2023;112:431–440. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
142. Burkhardt Burkhardt, A A. Pathology Conference: Vaccine-induced spike protein production in the brain, organs etc., now proven [Webpage in German] [ Oct; 2023 ]. 2022. https://report24.news/pathologie-konferenz-impfinduzierte-spike-produktion-in-gehirn-u-a-organen-nun-erwiesen/
143. Burkhardt Burkhardt, A A. Reutlingen Autopsy/Histology Study: Side-effects from corona vaccinations [Webpage in German] [ Oct; 2023 ]. 2020. https://corona-blog.net/2022/03/10/reutlinger-autopsie-histologie-studie-nebenwirkungen-und-todesfaelle-durch-die-corona-impfungen/
144. A potential role of the spike protein in neurodegenerative diseases: a narrative review. Seneff S, Kyriakopoulos AM, Nigh G, McCullough PA. Cureus. 2023;15:0. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
145. COVID update: What is the truth? Blaylock RL. Surg Neurol Int. 2022;13:167. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
146. The EMA covid-19 data leak, and what it tells us about mRNA instability. Tinari S. BMJ. 2021;372:0. [PubMed] [Google Scholar]
147. Assessment Report COVID-19 Vaccine Moderna. Vol. 5791. Amsterdam, The Netherlands: European Medicines Agency; 2021. Assessment Report COVID-19 Vaccine Moderna; p. 0. [Google Scholar]
148. Assessment Report: Comirnaty. Vol. 5735. Amsterdam, The Netherlands: European Medicines Agency; 2021. p. 0. [Google Scholar]
149. Myocarditis and COVID-19 mRNA vaccines: a mechanistic hypothesis involving dsRNA. Milano G, Gal J, Creisson A, Chamorey E. Future Virol. 2021;17 [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
150. All vials are not the same: potential role of vaccine quality in vaccine adverse reactions. Bruce Yu Y, Taraban MB, Briggs KT. Vaccine. 2021;39:6565–6569. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
151. DNA fragments detected in monovalent and bivalent Pfizer/BioNTech and Moderna modRNA COVID-19 vaccines from Ontario, Canada: exploratory dose response relationship with serious adverse events [PREPRINT] Speicher DJ, Rose J, Gutschi Gutschi, Wiseman DM, McKernan K. https://osf.io/mjc97/ OSFPreprints. 2023 [Google Scholar]
152. Sequencing of bivalent Moderna and Pfizer mRNA vaccines reveals nanogram to microgram quantities of expression vector dsDNA per dose [PREPRINT] McKernan K, Helbert Y, Kane LT, McLaughlin S. https://osf.io/preprints/osf/b9t7m OSFPreprints. 2023 [Google Scholar]
153. Buckhaults P: Senate hearing statement by Phillip Buckhaults, PhD PhD. Senate Hearing On Dangerous and Potentially Fatal Errors Within The Methods of Vaccine Distribution. South Carolina Senate Medical Affairs Ad-Hoc Committee, Department of Health and Environmental Control (DHEC). 9/13/2023. [ Jan; 2023 ]. September 20, 2023.. https://arvozylo.medium.com/senate-hearing-on-dangerous-and-potentially-fatal-errors-within-the-methods-of-vaccine-distribution-8de70e51b237
154. Horwood M. Health Canada Confirms Undisclosed Presence of DNA Sequence in Pfizer Shot. The Epoch Times. [ Dec; 2023 ]. 2023. https://www.theepochtimes.com/world/exclusive-health-canada-confirms-undisclosed-presence-of-dna-sequence-in-pfizer-shot-5513277
155. Emergent human pathogen simian virus 40 and its role in cancer. Vilchez RA, Butel JS. Clin Microbiol Rev. 2004;17:495–508. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
156. Association between simian virus 40 and human tumors. Rotondo JC, Mazzoni E, Bononi I, Tognon M, Martini F. Front Oncol. 2019;9:670. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
157. Simian virus 40 in human cancers. Vilchez RA, Kozinetz CA, Arrington AS, et al. Am J Med. 2003;114:675–684. [PubMed] [Google Scholar]
158. Simian virus 40 transformation, malignant mesothelioma and brain tumors. Qi F, Carbone M, Yang H, Gaudino G. Expert Rev Respir Med. 2011;5:683–697. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
159. Muscle-specific enhancement of gene expression by incorporation of SV40 enhancer in the expression plasmid. Li S, MacLaughlin FC, Fewell JG, et al. Gene Ther. 2001;8:494–497. [PubMed] [Google Scholar]
160. Beyond negative evidence: Lessons from the disputes on DNA contamination of COVID-19 vaccines. Orient JM. https://jpands.org/vol28no4/orient.pdf J Am Phys Surg. 2023;28:106–112. [Google Scholar]
161. Baletti B: Florida Surgeon. Florida Surgeon General Calls for Halt in Use of COVID mRNA Vaccines. [ Jan; 2024 ]. 2024. https://childrenshealthdefense.org/defender/florida-joseph-ladapo-halt-covid-mrna-vaccines/
162. McCullough P: Florida Surgeon. Florida Surgeon General Calls for a Complete Halt on Pfizer and Moderna mRNA Vaccines. [ Jan; 2024 ]. 2024.
163. Malone R. FDA Fails to Address DNA Adulteration Concerns. [ Dec; 2023 ]. 2023. pp. 2023–2017.https://brownstone.org/articles/fda-fails-to-address-dna-adulteration-concerns/
164. WCH Expert Panel Finds Cancer-Promoting DNA Contamination in Covid-19 Vaccines. [ Dec; 2023 ];https://worldcouncilforhealth.org/news/news-releases/dna-contamination-covid-19-vaccines/ Oct. 2023 10:2023–2016. [Google Scholar]
165. Covid-19: researchers face wait for patient level data from Pfizer and Moderna vaccine trials. Block J. BMJ. 2022;378:0. [PubMed] [Google Scholar]
166. European Medicines Agency: Comirnaty. [ Dec; 2023 ]. 2020. https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/comirnaty
167. Modifications in an emergency: the role of N1-methylpseudouridine in COVID-19 vaccines. Nance KD, Meier JL. ACS Cent Sci. 2021;7:748–756. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
168. The critical contribution of pseudouridine to mRNA COVID-19 vaccines. Morais P, Adachi H, Yu YT. Front Cell Dev Biol. 2021;9:789427. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
169. Rose J. That Substack About N1-Methylpseudouridines and Frameshifting. [ Dec; 2023 ]. 2023.
170. N(1)-methylpseudouridylation of mRNA causes +1 ribosomal frameshifting. Mulroney TE, Pöyry T, Yam-Puc JC, et al. Nature. 2024;625:189–194. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
171. Reaction of human monoclonal antibodies to SARS-CoV-2 proteins with tissue antigens: Implications for autoimmune diseases. Vojdani A, Vojdani E, Kharrazian D. Front Immunol. 2020;11:617089. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
172. Molecular mimicry between SARS-CoV-2 spike glycoprotein and mammalian proteomes: implications for the vaccine. Kanduc D, Shoenfeld Y. Immunol Res. 2020;68:310–313. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
173. Rose J. VAERS Reports Contradict Claim of No AEs in Frameshifting Context. [ Dec; 2023 ]. 2023.
174. Ribosomal frameshifting and misreading of mRNA in COVID-19 vaccines produces “off-target” proteins and immune responses eliciting safety concerns: Comment on UK study by Mulroney et al. [PREPRINT] Wiseman DM, Gutschi LM, Speicher DJ, et al. OSFPreprints. [Google Scholar]
175. Immune response and molecular mechanisms of cardiovascular adverse effects of spike proteins from SARS-CoV-2 and mRNA vaccines. Bellavite P, Ferraresi A, Isidoro C. Biomed. 2023;11:451. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
176. COVID-19 mRNA vaccines: the molecular basis of some adverse events. Giannotta G, Murrone A, Giannotta N. Vaccines (Basel) 2023;11:747. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
177. Response to Barriere et al. Seneff S, Nigh G, Kyriakopoulos AM, McCullough PA. Food Chem Toxicol. 2023;178:113898. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
178. The novelty of mRNA viral vaccines and potential harms: a scoping review. Halma MTJ, Rose J, Lawrie T. J. 2023;6:220–235. [Google Scholar]
179. Inflammation and platelet activation after COVID-19 vaccines - possible mechanisms behind vaccine-induced immune thrombocytopenia and thrombosis. Ostrowski SR, Søgaard OS, Tolstrup M, Stærke NB, Lundgren J, Østergaard L, Hvas AM. Front Immunol. 2021;12:779453. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
180. ’Spikeopathy’: COVID-19 spike protein is pathogenic, from both virus and vaccine mRNA. Parry PI, Lefringhausen A, Turni C, Neil CJ, Cosford R, Hudson NJ, Gillespie J. Biomed. 2023;11:2287. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
181. Vaccine- and natural infection-induced mechanisms that could modulate vaccine safety. Kostoff RN, Kanduc D, Porter AL, et al. Toxicol Rep. 2020;7:1448–1458. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
182. Molecular mimicry of the viral spike in the SARS-CoV-2 vaccine possibly triggers transient dysregulation of ACE2, leading to vascular and coagulation dysfunction similar to SARS-CoV-2 infection. Devaux CA, Camoin-Jau L. Viruses. 2023;15:1045. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
183. From anti-severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 immune response to cancer onset via molecular mimicry and cross-reactivity. Kanduc D. Glob Med Genet. 2021;8:176–182. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
184. Pathogenic priming likely contributes to serious and critical illness and mortality in COVID-19 via autoimmunity. Lyons-Weiler J. J Transl Autoimmun. 2020;3:100051. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
185. Adverse effects following anti-COVID-19 vaccination with mRNA-based BNT162b2 are alleviated by altering the route of administration and correlate with baseline enrichment of T and NK cell genes. Syenina A, Gan ES, Toh JZ, et al. PLoS Biol. 2022;20:0. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
186. Lipid nanoparticles for mRNA delivery. Hou X, Zaks T, Langer R, Dong Y. Nat Rev Mater. 2021;6:1078–1094. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
187. Correlation of the cytotoxic effects of cationic lipids with their headgroups. Cui S, Wang Y, Gong Y, et al. Toxicol Res (Camb) 2018;7:473–479. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
188. Interaction of amphiphilic aggregates with cells of the immune system. Ashman RB, Blanden RV, Ninham BW, Evans DF. Immunol Today. 1986;7:278–283. [PubMed] [Google Scholar]
189. Tolerance, danger, and the extended family. Matzinger P. Annu Rev Immunol. 1994;12:991–1045. [PubMed] [Google Scholar]
190. Polyethylene glycol-induced systemic allergic reactions (anaphylaxis) Sellaturay P, Nasser S, Ewan P. J Allergy Clin Immunol Pract. 2021;9:670–675. [PubMed] [Google Scholar]
191. The role and impact of polyethylene glycol on anaphylactic reactions to COVID-19 nano-vaccines. Bigini P, Gobbi M, Bonati M, Clavenna A, Zucchetti M, Garattini S, Pasut G. Nat Nanotechnol. 2021;16:1169–1171. [PubMed] [Google Scholar]
192. Pilot findings on SARS-CoV-2 vaccine-induced pituitary diseases: a mini review from diagnosis to pathophysiology. Taieb A, Mounira EE. Vaccines (Basel) 2022;10:2004. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
193. Pituitary apoplexy and COVID-19 vaccination: a case report and literature review. Aliberti L, Gagliardi I, Rizzo R, et al. Front Endocrinol (Lausanne) 2022;13:1035482. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
194. Vertigo/dizziness following COVID-19 vaccination. Yan HY, Young YH. Am J Otolaryngol. 2023;44:103723. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
195. Duration of SARS-CoV-2 mRNA vaccine persistence and factors associated with cardiac involvement in recently vaccinated patients. Krauson AJ, Casimero FV, Siddiquee Z, Stone JR. NPJ Vaccines. 2023;8:141. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
196. SARS-CoV-2 spike protein induces inflammation via TLR2-dependent activation of the NF-κB pathway. Khan S, Shafiei MS, Longoria C, Schoggins JW, Savani RC, Zaki H. Elife. 2021;10:68563. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
197. SARS-CoV-2 spike protein induces paracrine senescence and leukocyte adhesion in endothelial cells. Meyer K, Patra T, Vijayamahantesh Vijayamahantesh, Ray R. J Virol. 2021;95:0. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
198. Amyloidogenesis of SARS-CoV-2 spike protein. Nyström S, Hammarström P. J Am Chem Soc. 2022;144:8945–8950. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
199. Arrhythmias after COVID-19 vaccination: have we left all stones unturned? Cocco N, Leibundgut G, Pelliccia F, et al. Int J Mol Sci. 2023;24:10405. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
200. Epigenomic landscape exhibits interferon signaling suppression in the patient of myocarditis after BNT162b2 vaccination. Kim H, Ahn HS, Hwang N, et al. Sci Rep. 2023;13:8926. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
201. Shedding light on mechanisms of myocarditis with COVID-19 mRNA vaccines. Bozkurt B. Circulation. 2023;147:877–880. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
202. Circulating spike protein detected in post- COVID-19 mRNA vaccine myocarditis. Yonker LM, Swank Z, Bartsch YC, et al. Circulation. 2023;147:867–876. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
203. Intramyocardial inflammation after COVID-19 vaccination: an endomyocardial biopsy-proven case series. Baumeier C, Aleshcheva G, Harms D, et al. Int J Mol Sci. 2022;23:6940. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
204. Catecholamines are the key trigger of COVID-19 mRNA vaccine-induced myocarditis: a compelling hypothesis supported by epidemiological, anatomopathological, molecular, and physiological findings. Cadegiani FA. Cureus. 2022;14:0. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
205. Angiotensin II affects inflammation mechanisms via AMPK-related signalling pathways in HL-1 atrial myocytes. Kim N, Jung Y, Nam M, et al. Sci Rep. 2017;7:10328. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
206. T-cell exhaustion, co-stimulation and clinical outcome in autoimmunity and infection. McKinney EF, Lee JC, Jayne DR, Lyons PA, Smith KG. Nature. 2015;523:612–616. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
207. Comprehensive investigations revealed consistent pathophysiological alterations after vaccination with COVID-19 vaccines. Liu J, Wang J, Xu J, et al. Cell Discov. 2021;7:99. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
208. Not-so-opposite ends of the spectrum: CD8(+) T cell dysfunction across chronic infection, cancer and autoimmunity. Collier JL, Weiss SA, Pauken KE, Sen DR, Sharpe AH. Nat Immunol. 2021;22:809–819. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
209. Class switch toward noninflammatory, spike-specific IgG4 antibodies after repeated SARS-CoV-2 mRNA vaccination. Irrgang P, Gerling J, Kocher K, et al. Sci Immunol. 2023;8:0. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
210. IgG4 antibodies induced by repeated vaccination may generate immune tolerance to the SARS-CoV-2 spike protein. Uversky VN, Redwan EM, Makis W, Rubio-Casillas A. Vaccines (Basel) 2023;11:99. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
211. Hybrid and herd immunity 6 months after SARS-CoV-2 exposure among individuals from a community treatment program. Chevaisrakul P, Lumjiaktase P, Kietdumrongwong P, Chuatrisorn I, Chatsangjaroen P, Phanuphak N. Sci Rep. 2023;13:763. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
212. Increased PD-L1 surface expression on peripheral blood granulocytes and monocytes after vaccination with SARS-CoV2 mRNA or vector vaccine. Loacker L, Kimpel J, Bánki Z, Schmidt CQ, Griesmacher A, Anliker M. https://www.degruyter.com/document/doi/10.1515/cclm-2022-0787/html Clin Chem Lab Med. 2023;61:0–9. [PubMed] [Google Scholar]
213. Role of the tumor microenvironment in PD-L1/PD-1-mediated tumor immune escape. Jiang X, Wang J, Deng X, et al. Mol Cancer. 2019;18:10. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
214. Roles of PD-1/PD-L1 pathway: signaling, cancer, and beyond. Ai L, Xu A, Xu J. Adv Exp Med Biol. 2020;1248:33–59. [PubMed] [Google Scholar]
215. Rapid progression of angioimmunoblastic T cell lymphoma following BNT162b2 mRNA vaccine booster shot: a case report. Goldman S, Bron D, Tousseyn T, et al. Front Med (Lausanne) 2021;8:798095. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
216. Rapid progression of marginal zone B-cell lymphoma after COVID-19 vaccination (BNT162b2): a case report. Sekizawa A, Hashimoto K, Kobayashi S, et al. Front Med (Lausanne) 2022;9:963393. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
217. Newly diagnosed extranodal NK/T-cell lymphoma, nasal type, at the injected left arm after BNT162b2 mRNA COVID-19 vaccination. Tachita T, Takahata T, Yamashita S, et al. Int J Hematol. 2023;118:503–507. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
218. Hematologic malignancies diagnosed in the context of the mRNA COVID-19 vaccination campaign: a report of two cases. Zamfir MA, Moraru L, Dobrea C, et al. Medicina (Kaunas) 2022;58:874. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
219. SARS-CoV-2 vaccination and the multi-hit hypothesis of oncogenesis. Angues VR, Bustos PY. Cureus. 2023;15:0. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
220. Immune profiling uncovers memory T-cell responses with a Th17 signature in cancer patients with previous SARS-CoV-2 infection followed by mRNA vaccination. Echaide M, Labiano I, Delgado M, et al. Cancers (Basel) 2022;14:4464. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
221. Overview of anti-SARS-CoV-2 immune response six months after BNT162b2 mRNA vaccine. Gandolfo C, Anichini G, Mugnaini M, et al. Vaccines (Basel) 2022;10:171. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
222. mRNA vaccines against SARS-CoV- 2: advantages and caveats. Echaide M, Chocarro de Erauso L, Bocanegra A, Blanco E, Kochan G, Escors D. Int J Mol Sci. 2023;24:5944. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
223. Mucosal immunity: the missing link in comprehending SARS-CoV-2 infection and transmission. Russell MW, Mestecky J. Front Immunol. 2022;13:957107. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
224. Mucosal vaccines - fortifying the frontiers. Lavelle EC, Ward RW. Nat Rev Immunol. 2022;22:236–250. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
225. Adaptive immune responses and immunity to SARS-CoV-2. Primorac D, Vrdoljak K, Brlek P, et al. Front Immunol. 2022;13:848582. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
226. Nasal IgA provides protection against human influenza challenge in volunteers with low serum influenza antibody titre. Gould VM, Francis JN, Anderson KJ, Georges B, Cope AV, Tregoning JS. Front Microbiol. 2017;8:900. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
227. Mucosal immune responses to infection and vaccination in the respiratory tract. Mettelman RC, Allen EK, Thomas PG. Immunity. 2022;55:749–780. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
228. Intranasal COVID-19 vaccines: from bench to bed. Alu A, Chen L, Lei H, Wei Y, Tian X, Wei X. EBioMedicine. 2022;76:103841. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
229. Modelling COVID-19 vaccine breakthrough infections in highly vaccinated Israel-the effects of waning immunity and third vaccination dose. Feng A, Obolski U, Stone L, He D. PLOS Glob Public Health. 2022;2:0. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
230. Rapid decline in vaccine-boosted neutralizing antibodies against SARS-CoV-2 Omicron variant. Lyke KE, Atmar RL, Islas CD, et al. Cell Rep Med. 2022;3:100679. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
231. Effectiveness of second booster compared to first booster and protection conferred by previous SARS-CoV-2 infection against symptomatic Omicron BA.2 and BA.4/5 in France. Tamandjou C, Auvigne V, Schaeffer J, Vaux S, Parent du Châtelet I. Vaccine. 2023;41:2754–2760. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
232. Original antigen sin and COVID-19: implications for seasonal vaccination. McCarthy MW. Expert Opin Biol Ther. 2022;22:1353–1358. [PubMed] [Google Scholar]
233. "Original antigenic sin": a potential threat beyond the development of booster vaccination against novel SARS-CoV-2 variants. Noori M, Nejadghaderi SA, Rezaei N. Infect Control Hosp Epidemiol. 2022;43:1091–1092. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
234. Cross-reactive antibody response between SARS-CoV-2 and SARS-CoV infections. Lv H, Wu NC, Tsang OT, et al. Cell Rep. 2020;31:107725. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
235. Viral epitope profiling of COVID-19 patients reveals cross-reactivity and correlates of severity. Shrock E, Fujimura E, Kula T, et al. Science. 2020;370:4250. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
236. Immune imprinting, breadth of variant recognition, and germinal center response in human SARS-CoV-2 infection and vaccination. Röltgen K, Nielsen SC, Silva O, et al. Cell. 2022;185:1025–1040. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
237. Robust immune responses after one dose of BNT162b2 mRNA vaccine dose in SARS-CoV-2 experienced individuals [PREPRINT] Samanovic MI, Cornelius AR, Gray-Gaillard SL, et al. medRxiv. 2021 [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
238. Bivalent Covid-19 vaccines - a cautionary tale. Offit PA. N Engl J Med. 2023;388:481–483. [PubMed] [Google Scholar]
239. Possible effect of the "original antigenic sin" in vaccination against new variants of SARS-CoV-2. Reina J. Rev Clin Esp (Barc) 2022;222:91–92. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
240. Extended SARS-CoV-2 RBD booster vaccination induces humoral and cellular immune tolerance in mice. Gao FX, Wu RX, Shen MY, et al. iScience. 2022;25:105479. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
241. Mutation signatures and in silico docking of novel SARS-CoV-2 variants of concern. Shahhosseini N, Babuadze GG, Wong G, Kobinger GP. Microorganisms. 2021;9:926. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
242. Development of antibody resistance in emerging mutant strains of SARS CoV-2: impediment for COVID-19 vaccines. Beeraka NM, Sukocheva OA, Lukina E, Liu J, Fan R. Rev Med Virol. 2022;32:0. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
243. Polymorphism and selection pressure of SARS-CoV-2 vaccine and diagnostic antigens: implications for immune evasion and serologic diagnostic performance. Dumonteil E, Herrera C. Pathogens. 2020;9:584. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
244. The spike protein of SARS-CoV-2 is adapting because of selective pressures. López-Cortés GI, Palacios-Pérez M, Veledíaz HF, Hernández-Aguilar M, López-Hernández GR, Zamudio GS, José MV. Vaccines (Basel) 2022;10:864. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
245. A detailed overview of immune escape, antibody escape, partial vaccine escape of SARS-CoV-2 and their emerging variants with escape mutations. Chakraborty C, Sharma AR, Bhattacharya M, Lee SS. Front Immunol. 2022;13:801522. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
246. Worse than the disease? Reviewing some possible unintended consequences of the mRNA vaccines against COVID-19. Seneff S, Nigh G. Int J Vaccine Theory Pract Res. 2021;2:38–79. [Google Scholar]
247. Repeated vaccination and 'vaccine exhaustion': relevance to the COVID-19 crisis. Azim Majumder MA, Razzaque MS. Expert Rev Vaccines. 2022;21:1011–1014. [PubMed] [Google Scholar]
248. Global emerging Omicron variant of SARS-CoV-2: impacts, challenges and strategies. Dhama K, Nainu F, Frediansyah A, et al. J Infect Public Health. 2023;16:4–14. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
249. Placebo-controlled trials of Covid-19 vaccines - why we still need them. Krause PR, Fleming TR, Longini IM, et al. N Engl J Med. 2021;384:0. [PubMed] [Google Scholar]
250. Historical Vaccine Safety Concerns. [ Oct; 2023 ]. 2020. https://www.cdc.gov/vaccinesafety/concerns/concerns-history.html
251. Rotavirus Vaccine (RotaShield®) and Intussusception. [ Oct; 2023 ]. 1999. https://www.cdc.gov/vaccines/vpd-vac/rotavirus/vac-rotashield-historical.htm
252. Pfizer Pfizer. Periodic Safety Update Report #3 for Active Substance: COVID-19 mRNA Vaccine, BNT162b2. Vol. 10. Mainz, Germany: BioNTech Manufacturing GmbH; 2022. Periodic safety update report #3 for active substance: COVID-19 mRNA vaccine, BNT162b2 (396 pages). (Aug; pp. 2022–2016. [Google Scholar]
253. Horowitz: Confidential Pfizer document shows the company observed 1.6 million adverse events covering nearly every organ system. [ Oct; 2023 ];Horowitz D. https://www.conservativereview.com/horowitz-confidential-pfizer-document-shows-the-company-observed-1-6-million-adverse-events-covering-nearly-every-organ-system-2661316948.html Jun. 2023 14:2023–2016. [Google Scholar]
254. Is there a link between the 2021 COVID-19 vaccination uptake in Europe and 2022 excess all-cause mortality? Aarstad J, Kvitastein OA. Asian Pac J Health Sci. 2022;2023:25–31. [Google Scholar]
255. Rancourt DG, Baudin M, Hickey J, Mercier J. Correlation Research in the Public Interest. September 17. Ontario, Canada: Correlation Research in the Public Interest; 2023. COVID-19 Vaccine-Associated Mortality in the Southern Hemisphere. [Google Scholar]
256. Rancourt DG, Baudin M, Hickey J, Mercier J. Correlation Research in the Public Interest. February 9. Ontario, Canada: Correlation Research in the Public Interest; Age-Stratified COVID-19 Vaccine-Dose Fatality Rate for Israel and Australia. [Google Scholar]
257. Pfizer-BioNTech Submits New COVID Vaccine Booster Targeting BA.5 to the FDA for Authorization. [ Oct; 2023 ];Rodriguez A. https://www.usatoday.com/story/news/health/2022/08/22/pfizer-covid-booster-omicron-submitted-fda-emergency-authorization/7844312001/ 2022 22:2022–2016. [Google Scholar]
258. COVID-19 vaccine boosters for young adults: a risk benefit assessment and ethical analysis of mandate policies at universities. Bardosh K, Krug A, Jamrozik E, et al. J Med Ethics. 2022 [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
259. Palmer M, Bhakdi S, Wodarg W. Apr. Vol. 29. Amsterdam, The Netherlands: Doctors for COVID Ethics; 2022. On the Use of the Pfizer and the Moderna COVID-19 mRNA Vaccines in Children and Adolescents; pp. 2022–2016. [Google Scholar]
260. Cardiovascular manifestation of the BNT162b2 mRNA COVID-19 vaccine in adolescents. Mansanguan S, Charunwatthana P, Piyaphanee W, Dechkhajorn W, Poolcharoen A, Mansanguan C. Trop Med Infect Dis. 2022;7:196. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
261. Sex-specific differences in myocardial injury incidence after COVID-19 mRNA-1273 booster vaccination. Buergin N, Lopez-Ayala P, Hirsiger JR, et al. Eur J Heart Fail. 2023;25:1871–1881. [PubMed] [Google Scholar]
262. Risk of myocarditis from COVID-19 infection in people under age 20: a population-based analysis [PREPRINT] Singer ME, Taub IB, Kaelber DC. medRxiv. 2022 [Google Scholar]
263. Association of cardiovascular events with COVID-19 vaccines using vaccine adverse event reporting system (VAERS): a retrospective study. Amir M, Latha S, Sharma R, Kumar A. Curr Drug Saf. 2023 [PubMed] [Google Scholar]
264. Hurley P, Krohn M, LaSala T, et al. Group Life COVID-19 Mortality Survey Report. Schaumburg, Illinois: Society of Actuaries Research Institute; 2023. Group life COVID-19 mortality survey report, November 2023 - updated through June 2023. Society of Actuaries. (2023). Accessed: December 15. [Google Scholar]
265. Quarterly Excess Death Rate Analysis. Nov. [ Dec; 2023 ]. 2022. https://phinancetechnologies.com/HumanityProjects/Quarterly%20Excess%20Death%20Rate%20Analysis%20-%20US.htm
266. Irrefutable Evidence Vaccine Mandates Killed & Disabled Countless Americans. [ Jul; 2023 ];Dowd E.
https://twitter.com/NFSC_HAGnews/status/1640624477527769088
2022 20:2023–2027. [Google Scholar]
267. Rational harm‐benefit assessments by age group are required for continued COVID‐19 vaccination. Polykretis P, McCullough PA. Scand J Immunol. 2022:0. [Google Scholar]
268. Genetic basis of sudden death after COVID-19 vaccination in Thailand. Ittiwut C, Mahasirimongkol S, Srisont S, et al. Heart Rhythm. 2022;19:1874–1879. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
269. COVID-19 vaccines: concerns beyond protective efficacy and safety. Lai CC, Chen IT, Chao CM, Lee PI, Ko WC, Hsueh PR. Expert Rev Vaccines. 2021;20:1013–1025. [PubMed] [Google Scholar]
270. Integrative analyses of genes about venous thromboembolism: An umbrella review of systematic reviews and meta-analyses. Lee S, Lee CH, Seo MS, Yoo JI. Medicine (Baltimore) 2022;101:0. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
271. Roser M. Why is Life Expectancy in the US Lower Than in Other Rich Countries? [ Dec; 2023 ]. 2020. https://ourworldindata.org/us-life-expectancy-low
272. COVID-Period mass vaccination campaign and public health disaster in the USA from age/state-resolved all-cause mortality by time, age-resolved vaccine delivery by time, and socio-geo-economic data [PREPRINT] Rancourt DG, Baudin M, Mercier J. https://www.researchgate.net/publication/362427136_COVID-Period_Mass_Vaccination_Campaign_and_Public_Health_Disaster_in_the_USA_From_agestate-resolved_all-cause_mortality_by_time_age-resolved_vaccine_delivery_by_time_and_socio-geo-economic_data ResearchGate. 2022 [Google Scholar]
273. Long-term survival and function after stroke: a longitudinal observational study from the Swedish stroke register. Sennfält S, Norrving B, Petersson J, Ullberg T. Stroke. 2019;50:53–61. [PubMed] [Google Scholar]
274. Cardiovascular assessment up to one year after COVID-19 vaccine-associated myocarditis. Yu CK, Tsao S, Ng CW, et al. Circulation. 2023;148:436–439. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
275. Cytokinopathy with aberrant cytotoxic lymphocytes and profibrotic myeloid response in SARS-CoV-2 mRNA vaccine-associated myocarditis. Barmada A, Klein J, Ramaswamy A, et al. Sci Immunol. 2023;8:0. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
276. Myocarditis: etiology, pathogenesis, and their implications in clinical practice. Brociek E, Tymińska A, Giordani AS, Caforio AL, Wojnicz R, Grabowski M, Ozierański K. Biology (Basel) 2023;12:874. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
277. Long COVID: major findings, mechanisms and recommendations. Davis HE, McCorkell L, Vogel JM, Topol EJ. Nat Rev Microbiol. 2023;21:133–146. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
278. Proposed subtypes of post-COVID-19 syndrome (or long-COVID) and their respective potential therapies. Yong SJ, Liu S. Rev Med Virol. 2022;32:0. [PubMed] [Google Scholar]
279. Long COVID: an overview. Raveendran AV, Jayadevan R, Sashidharan S. Diabetes Metab Syndr. 2021;15:869–875. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
280. Characteristics and predictors of long COVID among diagnosed cases of COVID-19. Arjun MC, Singh AK, Pal D, et al. PLoS One. 2022;17:0. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
281. Clinical approach to post-acute sequelae after COVID-19 infection and vaccination. Hulscher N, Procter BC, Wynn C, McCullough PA. Cureus. 2023;15:0. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
282. Rare link between coronavirus vaccines and Long Covid-like illness starts to gain acceptance. Vogel G, Couzin-Frankel J. Science. 2023;381:6653. [Google Scholar]
283. Detection of recombinant Spike protein in the blood of individuals vaccinated against SARS-CoV-2: possible molecular mechanisms. Brogna C, Cristoni S, Marino G, et al. Proteomics Clin Appl. 2023;17:0. [PubMed] [Google Scholar]
284. Persistent circulation of soluble and extracellular vesicle-linked Spike protein in individuals with postacute sequelae of COVID-19. Craddock V, Mahajan A, Spikes L, et al. J Med Virol. 2023;95:0. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
285. Presence of viral spike protein and vaccinal spike protein in the blood serum of patients with long-COVID syndrome. Dhuli K, Medori MC, Micheletti C, et al. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2023;27:13–19. [PubMed] [Google Scholar]
286. Association between virus variants, vaccination, previous infections, and post-COVID-19 risk. Diexer S, Klee B, Gottschick C, et al. Int J Infect Dis. 2023;136:14–21. [PubMed] [Google Scholar]
287. COVID-19, post-acute COVID-19 syndrome (PACS, "long COVID") and post-COVID-19 vaccination syndrome (PCVS, "post-COVIDvac-syndrome"): similarities and differences. Scholkmann F, May CA. Pathol Res Pract. 2023;246:154497. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
288. Rodziewicz TL, Houseman B, Hipskind JE. StatPearls [Internet] Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2023. Medical error reduction and prevention. [Google Scholar]
289. Clinical errors and medical negligence. Oyebode F. Med Princ Pract. 2013;22:323–333. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
290. Kohn LT, Corrigan JM, Donaldson MS. Washington, DC: The National Academies Press; 2000. To Err Is Human: Building a Safer Health System. [PubMed] [Google Scholar]
291. How Many Deaths Were Caused by the Covid Vaccines? 2023.
292. Safety and immunogenicity of concomitant administration of COVID-19 vaccines (ChAdOx1 or BNT162b2) with seasonal influenza vaccines in adults in the UK (ComFluCOV): a multicentre, randomised, controlled, phase 4 trial. Lazarus R, Baos S, Cappel-Porter H, et al. Lancet. 2021;398:2277–2287. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
293. Infection fatality rate of COVID-19 inferred from seroprevalence data. Ioannidis JP. Bull World Health Organ. 2021;99:19–33. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]