Závažné nežiaduce udalosti osobitného záujmu po mRNA očkovaní proti COVIDu-19 v randomizovaných štúdiách u dospelých

Vaccine. Volume 40, Issue 40, 22 September 2022, Pages 5798-5805; https://doi.org/10.1016/j.vaccine.2022.08.036

Dec 27, 2022

Abstrakt

Úvod

V roku 2020, pred uvedením vakcíny proti COVIDu-19 na trh, vytvorila Brighton Collaboration zoznam priorít, schválený Svetovou zdravotníckou organizáciou, potenciálnych nežiaducich účinkov relevantných pre vakcíny proti COVIDu-19. Zoznam Brighton Collaboration sme prispôsobili na vyhodnotenie závažných nežiaducich udalostí osobitného záujmu pozorovaných v štúdiách mRNA vakcíny proti COVIDu-19.

Metódy

Sekundárna analýza závažných nežiaducich udalostí hlásených v placebom kontrolovaných randomizovaných klinických skúšaniach fázy III vakcín mRNA COVID-19 spoločností Pfizer a Moderna u dospelých (NCT04368728 a NCT04470427) so zameraním analýzy na nežiaduce udalosti osobitného záujmu Brighton Collaboration.

Výsledky

mRNA vakcíny Pfizer a Moderna proti COVIDu-19 boli spojené s nadmerným rizikom závažných nežiaducich udalostí osobitného významu 10,1 a 15,1 na 10,000 zaočkovaných oproti základným hodnotám placeba 17,6 a 42,2 (95% CI –0,4 až 20,6 a –3,6 až 33,8). Kombinované mRNA vakcíny boli spojené s nadmerným rizikom závažných nežiaducich udalostí osobitného významu 12,5 na 10,000 očkovaných (95% CI 2,1 až 22,9); pomer rizika 1,43 (95% CI 1,07 až 1,92). Štúdia spoločnosti Pfizer vykazovala o 36% vyššie riziko závažných nežiaducich udalostí v skupine s vakcínou; rozdiel rizika 18,0 na 10,000 očkovaných (95% CI 1,2 až 34,9); pomer rizika 1,36 (95% CI 1,02 až 1,83). V štúdii Moderna sa preukázalo o 6% vyššie riziko závažných nežiaducich udalostí v skupine očkovaných: rozdiel rizika 7,1 na 10,000 očkovaných (95% CI –23,2 až 37,4); pomer rizika 1,06 (95% CI 0,84 až 1,33). V kombinácii bolo o 16% vyššie riziko závažných nežiaducich udalostí u príjemcov mRNA vakcíny: rozdiel rizika 13,2 (95% CI –3,2 až 29,6); pomer rizika 1,16 (95% CI 0,97 až 1,39).

Diskusia

Nadmerné riziko závažných nežiaducich udalostí zistené v našej štúdii poukazuje na potrebu formálnych analýz škôd a prínosov, najmä takých, ktoré sú stratifikované podľa rizika závažných následkov COVIDu-19. Tieto analýzy si budú vyžadovať zverejnenie súborov údajov na úrovni účastníkov.

1. Úvod

V marci 2020 vytvorila a následne aktualizovala organizácia Brighton Collaboration a partnerstvo Coalition for Epidemic Preparedness Innovations, Safety Platform for Emergency vACcines (SPEAC), "prioritný zoznam potenciálnych nežiaducich udalostí osobitného záujmu relevantných pre skúšky vakcíny proti COVIDu-19". [1] Zoznam zahŕňa nežiaduce udalosti osobitného záujmu (AESI) založené na konkrétnej platforme vakcíny, nežiaduce udalosti spojené s predchádzajúcimi vakcínami vo všeobecnosti, teoretické súvislosti založené na zvieracích modeloch a špecifickú imunopatogenézu vakcíny proti COVIDu-19. [1] Brighton Collaboration je globálnou autoritou v oblasti bezpečnosti vakcín a v máji 2020 Globálny poradný výbor Svetovej zdravotníckej organizácie pre bezpečnosť vakcín schválil a odporučil hlásenie AESI na základe tohto zoznamu priorít. Podľa našich vedomostí však tento zoznam nebol aplikovaný na závažné nežiaduce udalosti v údajoch z randomizovaných štúdií.

Snažili sme sa preskúmať súvislosť medzi mRNA vakcínami proti COVIDu-19 schválenými FDA a závažnými nežiaducimi udalosťami identifikovanými Brighton Collaboration, pričom sme použili údaje z randomizovaných, placebom kontrolovaných klinických skúšaní fázy III, na ktorých bola založená autorizácia. Tieto údaje zo skúšaní porovnávame so zisteniami z údajov z pozorovaní bezpečnosti po autorizácii. Naša štúdia nebola navrhnutá tak, aby hodnotila celkový pomer škôd a prínosov doterajších očkovacích programov. Aby sme naše výsledky bezpečnosti uviedli do kontextu, vykonali sme jednoduché porovnanie škôd s prínosmi, aby sme ilustrovali potrebu formálnych analýz škôd a prínosov vakcín, ktoré sú stratifikované podľa rizika závažných následkov COVIDu-19. Naša analýza sa obmedzuje na údaje z randomizovaných štúdií a nezohľadňuje údaje o vplyve očkovacieho programu po jeho schválení. Poukazuje však na potrebu zverejnenia súborov údajov zo skúšok na úrovni účastníkov.

2. Metódy

Spoločnosti Pfizer a Moderna predložili každá výsledky jednej randomizovanej štúdie fázy III na podporu povolenia na mimoriadne použitie ich vakcín u dospelých, ktoré vydala FDA. Dvaja recenzenti (PD a RK) vyhľadali časopisecké publikácie a údaje o skúškach na webových stránkach FDA a Health Canada s cieľom nájsť tabuľky s výsledkami závažných nežiaducich udalostí týchto skúšok. Očakáva sa, že štúdie spoločností Pfizer a Moderna budú účastníkov sledovať dva roky. V priebehu niekoľkých týždňov od mimoriadneho povolenia však sponzori začali proces odslepenia všetkých účastníkov, ktorí sa tak rozhodli. Okrem toho bola vakcína ponúknutá aj tým, ktorí dostávali placebo. Tieto procesy samovýberu mohli vniesť nenáhodné rozdiely medzi očkovaných a neočkovaných účastníkov, čím sa údaje po autorizácii stali menej spoľahlivými. Preto sme v záujme zachovania náhodnosti použili priebežné súbory údajov, ktoré boli základom pre mimoriadnu autorizáciu v decembri 2020, približne 4 mesiace po začatí štúdií.

Definícia závažnej nežiaducej udalosti (SAE) bola uvedená v protokole štúdie každej štúdie a zahrnutá v doplnkovom materiáli publikácie štúdie. [2], [3], [4] Spoločnosti Pfizer a Moderna použili takmer identické definície v súlade s očakávaniami regulačných orgánov. SAE bola definovaná ako nežiaduca udalosť, ktorá má za následok niektorý z nasledujúcich stavov: smrť; ohrozenie života v čase udalosti; hospitalizácia alebo predĺženie existujúcej hospitalizácie; pretrvávajúca alebo významná invalidita/neschopnosť; vrodená anomália/pôrodný defekt; medicínsky dôležitá udalosť na základe lekárskeho posúdenia.

Okrem časopiseckých publikácií sme prehľadávali webové stránky FDA (materiály zo zasadnutí poradného výboru) a Health Canada (časti dokumentácie, ktorú sponzori predložili regulačnému orgánu). [5] V prípade webovej stránky FDA sme brali do úvahy prezentácie FDA aj sponzorov. [6] V každom z týchto zdrojov sme vyhľadali tabuľky s výsledkami SAE, ktoré prezentovali informácie podľa konkrétneho typu SAE; vybrali sme najnovšiu tabuľku SAE zodpovedajúcu požiadavke FDA na medián času sledovania bezpečnosti najmenej 2 mesiace po 2. dávke.

Pre každú štúdiu sme pripravili zaslepené tabuľky SAE (obsahujúce typy SAE bez údajov o výsledkoch). Na základe týchto zaslepených tabuliek SAE dvaja klinickí hodnotitelia (JF a JE) nezávisle posúdili, či každý typ SAE bol AESI. Typy SAE, ktoré sa doslovne zhodovali s termínom AESI alebo boli alternatívnym diagnostickým názvom pre termín AESI, boli zahrnuté ako AESI. Pri všetkých ostatných typoch SAE hodnotitelia nezávisle posúdili, či je pravdepodobné, že daný typ SAE bol spôsobený AESI vyvolaným vakcínou, a to na základe posúdenia zohľadňujúceho priebeh ochorenia, príčinný mechanizmus a pravdepodobnosť, že AESI spôsobí daný typ SAE. Nezhody sa riešili konsenzom; ak sa konsenzus nedal dosiahnuť, na vytvorenie väčšinového stanoviska sa použil tretí klinický recenzent (PW). Pre každý zahrnutý SAE sme zaznamenali príslušnú kategóriu AESI podľa Brighton Collaboration a orgánový systém. Ak by ten istý SAE mohlo potenciálne spôsobiť viacero AESI, recenzenti vybrali AESI, ktorý považovali za najpravdepodobnejšiu príčinu na základe klasickej klinickej prezentácie AESI.

Použili sme zoznam AESI odvodený z práce projektu Brighton Collaboration's Safety Platform for Emergency vACcines (SPEAC). V rámci tohto projektu bol vytvorený zoznam AESI, ktorý kategorizuje AESI do troch kategórií: AESI zaradené preto, že sa vyskytujú pri COVIDe-19, AESI s preukázanou alebo teoretickou súvislosťou s vakcínami vo všeobecnosti a AESI s preukázanou alebo teoretickou súvislosťou s konkrétnymi platformami vakcín. Prvá verzia bola vypracovaná v marci 2020 na základe skúseností z Číny. Po druhej aktualizácii (máj 2020) Globálny poradný výbor WHO pre bezpečnosť vakcín (GACVS) zoznam prijal a Brighton začal proces systematického preskúmania "s cieľom zabezpečiť priebežné pochopenie celého spektra ochorení COVID-19 a zodpovedajúcu úpravu zoznamu AESI". [7] Výsledkom bolo pridanie troch ďalších AESI do zoznamu v decembri 2020. Následná (a najnovšia štvrtá) aktualizácia neviedla k pridaniu žiadnej ďalšej AESI do zoznamu. [1].

SAE zaznamenané v štúdii sme porovnali s rozšíreným zoznamom AESI vytvoreným kombináciou zoznamu AESI SPEAC COVID-19 Brighton so zoznamom 29 klinických diagnóz, ktoré Brighton označil ako "známe, že boli hlásené, ale nie v dostatočnom počte, aby si zaslúžili zaradenie do zoznamu AESI". [7] Analýza citlivosti sa použila na určenie, či použitie pôvodného a rozšíreného zoznamu zmenilo naše výsledky.

Pre výskyt AESI a SAE sa vypočítali pomery rizika a rozdiely v riziku medzi skupinami s vakcínou a placebom. Vylúčili sme SAE, ktoré boli známymi výsledkami účinnosti (t.j. COVID-19), čo je v súlade s prístupom, ktorý spoločnosť Pfizer (ale nie Moderna) použila pri zaznamenávaní údajov o SAE. V protokole štúdie Pfizeru sa uvádza, že ochorenia COVID-19 a ich následky zodpovedajúce definícii klinického koncového bodu sa nemali hlásiť ako nežiaduce udalosti, "aj keď udalosť môže spĺňať definíciu SAE". [8] Z bližšie nešpecifikovaných dôvodov spoločnosť Moderna zahrnula do svojich tabuliek SAE výsledky účinnosti, čím v skutočnosti vykázala výsledok SAE so všetkými príčinami. Keďže sme nemali prístup k údajom jednotlivých účastníkov, aby sme zohľadnili príležitostné viacnásobné SAE v rámci jednotlivých účastníkov, znížili sme efektívnu veľkosť vzorky vynásobením štandardných chýb v kombinovaných analýzach SAE druhou odmocninou pomeru počtu SAE k počtu pacientov s SAE. Táto úprava zvýšila štandardné chyby o 10% (Pfizer) a 18% (Moderna), čím sa rozšírili intervalové odhady. Odhadli sme kombinované pomery rizík a rozdiely v rizikách pre dve mRNA vakcíny spriemerovaním rizík pomocou logistických regresných modelov, ktoré zahŕňali ukazovatele pre skúšku a skupinu liečby.

Na zasadenie našich výsledkov do kontextu sme použili jednoduchý rámec škoda–prínos, v ktorom sme porovnávali riziká nadmerného výskytu závažných AESI oproti zníženiu počtu hospitalizácií na COVID-19.

3. Výsledky

Tabuľky závažných nežiaducich udalostí boli nájdené pre každú zo štúdií vakcíny predložených na EUA u dospelých (vek 16+ pre spoločnosť Pfizer, 18+ pre spoločnosť Moderna) v Spojených štátoch: Pfizer-BioNTech vakcína proti COVIDu-19 BNT162b2 (NCT04368728) [2], [9], [10] a Moderna vakcína proti COVIDu-19 mRNA-1273 (NCT04470427). [3], [11], [12] (tabuľka 1).

Tabuľka 1. Zdroje údajov pre štúdie fázy III.

Poznámka: tučným písmom je označený súbor údajov vybraný na analýzu; EUA = povolenie na mimoriadne použitie.

3.1. Okná na hlásenie a závažné nežiaduce udalosti

Spoločnosť Moderna hlásila SAE od dávky 1, zatiaľ čo spoločnosť Pfizer obmedzila hlásenie od dávky 1 do 1 mesiaca po dávke 2. Obe štúdie hlásili všetky údaje v čase ukončenia zberu údajov (14. novembra 2020 v prípade spoločnosti Pfizer, 25. novembra 2020 v prípade spoločnosti Moderna). Zo štúdie Moderna bolo odstránených 17 SAE, ktoré boli koncovými bodmi účinnosti (16 SAE "COVID-19" a 1 SAE "COVID-19 pneumonia"). Zo skúšania spoločnosti Pfizer bol odstránený jeden takýto koncový bod účinnosti spĺňajúci definíciu SAE ("SARS-CoV-2 test pozitívny" SAE).

Štúdia spoločnosti Pfizer vykazovala o 36% vyššie riziko závažných nežiaducich udalostí u očkovaných účastníkov v porovnaní s príjemcami placeba: rozdiel v riziku 18,0 na 10,000 očkovaných účastníkov (95% interval kompatibility 1,2 až 34,9); pomer rizika 1,36 (95% CI 1,02 až 1,83). V štúdii Moderna sa preukázalo o 6% vyššie riziko SAE u očkovaných osôb v porovnaní s osobami, ktoré dostávali placebo: 136 na 10,000 osôb oproti 129 na 10,000 osôb; rozdiel rizika 7,1 na 10,000 osôb (95% interval zhody –23,2 až 37,4); pomer rizika 1,06 (95% interval zhody 0,84 až 1,33). V kombinácii bolo 16% vyššie riziko SAE u príjemcov mRNA vakcíny ako u príjemcov placeba: rozdiel v riziku 13,2 (95% CI –3,2 až 29,6); pomer rizika 1,16 (95% CI 0,97 až 1,39). (Tabuľka 2).

Tabuľka 2. Závažné nežiaduce udalosti.

a Menovatele pre spoločnosť Pfizer boli 18,801 v skupine s vakcínou a 18,785 v skupine s placebom a pre spoločnosť Moderna boli 15,185 v skupine s vakcínou a 15,166 v skupine s placebom.

b Spoločnosť Pfizer vylúčila výsledky účinnosti zo svojej tabuľky SAE (ochorenia COVID-19 a ich následky spĺňajúce definíciu SAE). Zdá sa však, že najmenej jeden SAE bol zahrnutý neúmyselne, čo sme z našich výpočtov odstránili ("pozitívny test SARS-CoV-2": 0 skupina s vakcínou; 1 skupina s placebom).

c Spoločnosť Moderna zahrnula výsledky účinnosti do svojej tabuľky SAE (ochorenia COVID-19 a ich následky spĺňajúce definíciu SAE). Odstránili sme výsledky SAE týkajúce sa účinnosti, ktoré bolo možné identifikovať: "COVID-19" a "COVID-19 pneumónia". Bez prístupu k údajom na úrovni účastníkov nebolo možné identifikovať SAE, ktoré boli následkom závažných ochorení na COVID-19, a preto zostali zahrnuté v tejto analýze.

d "Všetky SAE" pre liek Moderna boli vypočítané pomocou riadku "Počet závažných AE" v dokumentácii predloženej spoločnosťou Moderna FDA (11).

e Štandardné chyby použité na odhad 95% CI boli nafúknuté faktorom √[#SAE]/[#pacientov s SAE], aby sa zohľadnili viacnásobné SAE v rámci pacientov.

f Kombinované rozdiely rizika a pomery rizika boli vypočítané z prispôsobených modelov logistickej regresie, a preto sa nemusia presne rovnať porovnaniam vypočítaným z prvých dvoch stĺpcov.

3.2. Závažné nežiaduce udalosti osobitného záujmu

Pokiaľ ide o to, či bol každý typ SAE zahrnutý do zoznamu AESI odvodeného od výboru SPEAC, zhoda medzi dvoma nezávislými klinickými hodnotiteľmi bola 86% (281/325); 40 zo 44 nezhôd sa vyriešilo konsenzom a len štyri nezhody si vyžiadali tretieho klinického hodnotiteľa. Doplnková tabuľka 1 obsahuje úplný zoznam zahrnutých a vylúčených SAE v oboch štúdiách.

V štúdii spoločnosti Pfizer bolo hlásených 52 závažných AESI (27,7 na 10,000) v skupine s vakcínou a 33 (17,6 na 10,000) v skupine s placebom. Tento rozdiel zodpovedá o 57% vyššiemu riziku závažných AESI (RR 1,57 95% CI 0,98 až 2,54) a rozdielu rizika 10,1 závažných AESI na 10,000 očkovaných účastníkov (95% CI –0,4 až 20,6). V štúdii Moderna bolo hlásených 87 závažných AESI (57,3 na 10,000) v skupine s vakcínou a 64 (42,2 na 10,000) v skupine s placebom. Tento rozdiel zodpovedá o 36% vyššiemu riziku závažných AESI (RR 1,36 95% CI 0,93 až 1,99) a rozdielu rizika 15,1 závažných AESI na 10,000 očkovaných účastníkov (95% CI –3,6 až 33,8). Kombináciou štúdií sa zistilo o 43% vyššie riziko závažnej AESI (RR 1,43; 95% CI 1,07 až 1,92) a rozdiel v riziku 12,5 závažnej AESI na 10,000 očkovaných účastníkov (95% CI 2,1 až 22,9). (Tabuľka 2).

Z 236 závažných AESI vyskytujúcich sa v štúdiách Pfizer a Moderna bolo 97% (230/236) typov nežiaducich udalostí zahrnutých ako AESI, pretože sa vyskytujú pri COVIDe-19. V oboch štúdiách Pfizer a Moderna sa najväčšie nadmerné riziko vyskytlo medzi poruchami koagulácie kategórie Brighton. Kardiálne poruchy boli hlavným problémom mRNA vakcín; v štúdii Pfizer sa viac kardiovaskulárnych AESI vyskytlo v skupine s vakcínou ako v skupine s placebom, ale v štúdii Moderna sa skupiny líšili len o 1 prípad. (Tabuľka 3, Tabuľka 4).

Tabuľka 3. Závažné AESI, štúdia Pfizer.

Tabuľka 4. Závažné AESI, štúdia Moderna.

3.3. Analýza citlivosti

V rámci analýzy citlivosti sme analýzu závažných AESI obmedzili na tie AESI, ktoré sú uvedené v zozname AESI COVID-19 SPEAC (t.j. oddelili sme zoznam 29 klinických diagnóz Brighton, o ktorých "je známe, že boli hlásené, ale nie v dostatočnom počte, aby si zaslúžili zaradenie do zoznamu AESI"). Tým sa znížil celkový počet AESI v oboch štúdiách o 48 (35 v skupine s vakcínou, 13 v skupine s placebom). Pri obmedzení na zoznam AESI SPEAC COVID-19 bolo stále vyššie riziko závažných AESI, ale veľkosť prekročenia (v relatívnom aj absolútnom vyjadrení) bola menšia ako pri použití väčšieho zoznamu AESI. (Doplnková tabuľka 2).

3.4. Úvahy o škodlivosti a prínosoch

V štúdii Moderna bolo nadmerné riziko závažných AESI (15,1 na 10,000 účastníkov) vyššie ako zníženie rizika hospitalizácie v prípade COVIDu-19 v porovnaní so skupinou s placebom (6,4 na 10,000 účastníkov). [3] V štúdii spoločnosti Pfizer bolo nadmerné riziko závažných AESI (10,1 na 10,000 účastníkov) vyššie ako zníženie rizika hospitalizácie v prípade COVIDu-19 v porovnaní so skupinou s placebom (2,3 na 10,000 účastníkov).

4. Porovnanie s recenziami FDA

Vo svojom preskúmaní SAE podporujúcom autorizáciu vakcín Pfizer a Moderna dospel úrad FDA k záveru, že SAE boli v prípade vakcíny Pfizer "vyvážené medzi liečebnými skupinami" [15] a v prípade vakcíny Moderna boli "bez významnej nerovnováhy medzi ramenami štúdie". [16] Na rozdiel od analýzy FDA sme v štúdii spoločnosti Pfizer zistili nadmerné riziko SAE. Naša analýza lieku Moderna bola kompatibilná s analýzou FDA a nezistila žiadnu významnú nerovnováhu SAE medzi skupinami.

Rozdiel v zisteniach v prípade štúdie Pfizeru medzi našou analýzou SAE a analýzou FDA možno čiastočne vysvetliť tým, že FDA analyzovala celkový počet účastníkov, u ktorých sa vyskytli akékoľvek SAE, zatiaľ čo naša analýza vychádzala z celkového počtu udalostí SAE. Vzhľadom na to, že približne dvakrát viac osôb v skupine s vakcínou ako v skupine s placebom malo viacnásobné SAE (v skupine s vakcínou bolo 24 udalostí viac ako účastníkov v porovnaní s 13 udalosťami v skupine s placebom), analýza FDA, ktorá sa týkala len výskytu účastníkov, ktorí mali akýkoľvek SAE, by neodrážala pozorovaný nadbytok viacnásobných SAE v skupine s vakcínou.

Dôležitejším faktorom však môže byť to, že FDA pri preskúmaní nefatálnych SAE použila inú populáciu na analýzu s inými oknami sledovania. FDA uviedla, že 126 z 21,621 (0,6%) očkovaných účastníkov malo aspoň jeden SAE pri ukončení získavania údajov v porovnaní so 111 z 21,631 (0,5%) účastníkov s placebom. Naproti tomu naša analýza zistila 127 SAE u 18,801 príjemcov vakcíny v porovnaní s 93 SAE u 18,785 príjemcov placeba. [15] Hoci súhrnné výsledky pre nami analyzovanú populáciu boli uvedené v tabuľke, FDA ich analýzu neoznámila. Podstatne väčší menovateľ v analýze FDA (5,666 účastníkov viac) odráža skutočnosť, že ich analýza zahŕňala všetky osoby, ktoré dostali aspoň jednu dávku (mínus 196 HIV pozitívnych účastníkov), bez ohľadu na dĺžku sledovania po injekcii. Naproti tomu naša analýza vychádzala zo študovanej populácie s mediánom sledovania ≥ 2 mesiace po podaní druhej dávky (mínus 120 HIV pozitívnych účastníkov), z ktorých 98,1% dostalo obe dávky. [2], [17] Analýza SAE podľa FDA teda zahŕňala tisíce ďalších účastníkov s veľmi krátkou dobou sledovania, z ktorých veľká väčšina dostala len 1 dávku.

4.1. Porovnanie s poregistračnými štúdiami

Hoci randomizované štúdie ponúkajú vysokú úroveň dôkazov na hodnotenie kauzálnych účinkov, nedostatok ich údajov si vyžaduje, aby sa pri analýzach škôd a prínosov zohľadnili aj pozorovacie štúdie. Od ich mimoriadnej autorizácie v decembri 2020 boli podané stovky miliónov dávok vakcín Pfizer a Moderna proti COVIDu-19 a údaje z pozorovaní po autorizácii ponúkajú doplnkovú príležitosť na štúdium AESI. Medzi postautorizačné observačné štúdie bezpečnosti patria kohortové štúdie (ktoré využívajú lekárske nároky alebo elektronické zdravotné záznamy) a analýzy disproporcionality (ktoré využívajú systémy spontánneho hlásenia nežiaducich udalostí). V júli 2021 úrad FDA informoval o zistení štyroch potenciálne zaujímavých nežiaducich udalostí: pľúcnej embólie, akútneho infarktu myokardu, imunitnej trombocytopénie a diseminovanej intravaskulárnej koagulácie po očkovacej látke spoločnosti Pfizer na základe údajov o zdravotných nárokov u starších Američanov. [18] Tri z týchto štyroch typov závažných nežiaducich udalostí by sa kategorizovali ako poruchy zrážania krvi, čo je kategória Brighton AESI, ktorá vykazovala najväčšie nadmerné riziko v skupine s vakcínou v štúdiách Pfizer aj Moderna. FDA uviedol, že bude tieto zistenia ďalej skúmať, ale v čase písania nášho článku nevydal aktualizáciu. Podobne systémy spontánneho hlásenia zaznamenali závažné nežiaduce reakcie vrátane anafylaxie (všetky vakcíny proti COVIDu-19), syndrómu trombocytopénie u žien pred menopauzou (vakcína Janssen) a myokarditídy a perikarditídy u mladších mužov (vakcíny Pfizer a Moderna). [19], [20].

Na základe údajov z troch postmarketingových bezpečnostných databáz pre vakcíny (VAERS, EudraVigilance a VigiBase) sa v štúdiách disproporcionality zaznamenali nadmerné riziká pre mnohé rovnaké typy SAE ako v tejto štúdii. [21], [22], [23] Napríklad štúdia využívajúca VAERS a EudraVigilance, v ktorej sa porovnávala disproporcionalita hlásení nežiaducich udalostí medzi vakcínou proti chrípke a mRNA vakcínami proti COVIDu-19, uvádzala nadmerné riziká pre nasledujúce AESI Brighton: kardiovaskulárne udalosti, koagulačné udalosti, krvácanie, gastrointestinálne udalosti a trombózy. [22] Hoci CDC začiatkom roka 2021 zverejnila protokol [24] na používanie proporcionálneho pomeru hlásení na detekciu signálov v databáze VAERS, výsledky štúdie zatiaľ neboli oznámené. [25] Spomedzi samostatne kontrolovaných sérií prípadov jeden hlásil pomer hlásení 1,38 (95% CI 1,12–1,71) pre hemoragickú cievnu mozgovú príhodu po vakcíne Pfizer, [26] ďalší hlásil 0,97 (95% CI 0,81–1,15), [27] zatiaľ čo kohortová štúdia[28] hlásila 0,84 (95% CI 0,54–1,27).

5. Diskusia

S použitím vopred špecifikovaného zoznamu AESI identifikovaného Brighton Collaboration sa v oboch štúdiách III. fázy u dospelých spoločnosti Pfizer a Moderna pozorovalo vyššie riziko závažných AESI v skupine s mRNA vakcínou proti COVIDu-19 v porovnaní s placebom, pričom na každých 10,000 očkovaných osôb pripadalo 10,1 (Pfizer) a 15,1 (Moderna) dodatočných udalostí. V kombinácii bol rozdiel v riziku 12,5 závažných AESI na 10,000 očkovaných jedincov (95% CI 2,1 až 22,9). Tieto výsledky vyvolávajú obavy, že mRNA vakcíny sú spojené s väčším poškodením, ako sa pôvodne odhadovalo v čase mimoriadnej autorizácie. Okrem toho naša analýza identifikovala o 36% vyššie riziko závažných nežiaducich udalostí u očkovaných účastníkov v štúdii spoločnosti Pfizer: na 10,000 očkovaných osôb sa vyskytlo 18,0 dodatočných SAE (95% CI 1,2 až 34,9). V súlade s hodnotením FDA naša analýza nezistila jasný rozdiel v SAE medzi skupinami v štúdii Moderna.

Výsledky medzi štúdiami Pfizer a Moderna boli podobné pre analýzu AESI, ale vykazovali značné rozdiely v analýze SAE. Pri interpretácii týchto rozdielov je potrebná opatrnosť, pretože ich možno podstatne vysvetliť skôr rozdielmi v postupoch zaznamenávania SAE v skúšaniach ako rozdielmi v skutočných profiloch poškodenia vakcíny. Z dôvodov, ktoré nie sú zdokumentované v protokole štúdie, spoločnosť Moderna zahrnula výsledky účinnosti do svojich tabuliek SAE, zatiaľ čo spoločnosť Pfizer ich vylúčila. V dôsledku toho tabuľka SAE spoločnosti Moderna nepredstavovala tradičnú analýzu SAE, ale skôr analýzu SAE zo všetkých príčin. V analýze FDA štúdie Moderna bola uvedená analýza SAE zo všetkých príčin, ktorá odhaduje celkové účinky vakcíny na SAE vrátane účinkov prenášaných prostredníctvom účinkov na COVID-19. Nepredložila však tradičnú analýzu SAE s odstránenými koncovými bodmi účinnosti, ktorá sa snaží odhadnúť len priame účinky na SAE. Hoci sa naša analýza pokúsila vykonať tradičnú analýzu SAE vylúčením SAE účinnosti (závažný COVID-19 a jeho následky), naše úsilie bolo sťažené, pretože sme nemali prístup k údajom na úrovni pacientov. Ľahko rozpoznateľné SAE súvisiace s účinnosťou ("COVID-19", "COVID-19 pneumónia" a "SARS-CoV-2 test pozitívny") bolo možné odstrániť, ale mnohí účastníci, u ktorých sa vyskytol SAE COVID-19, pravdepodobne zažili viacero iných SAE (napr. pneumóniu, hypoxiu a trombotické príhody), ktoré nebolo možné identifikovať, a preto zostali zahrnuté v našej analýze. Z celkového počtu 17 SAE v súvislosti s účinnosťou (16 "COVID-19" a 1 "COVID-19 pneumónia") odstránených z našej analýzy štúdie Moderna bolo 16 v ramene s placebom. V dôsledku toho by bolo riziko SAE v pozadí (riziko pri absencii COVIDu-19) nadhodnotené skupinou s placebom Moderna, čo by viedlo k podhodnoteniu skutočného rizika SAE a AESI, ktoré možno pripísať vakcíne v porovnaniach Moderna, ako aj v kombinovanej analýze. Prístup k údajom na úrovni pacientov by umožnil úpravu tohto problému.

Pri tvorbe racionálnej politiky by sa popri potenciálnych prínosoch mali zvážiť aj potenciálne škody. [29] Na ilustráciu tejto potreby v súčasnom kontexte sme vykonali jednoduché porovnanie škôd a prínosov s použitím údajov zo štúdie, v ktorej sme porovnávali nadmerné riziko závažných AESI so znížením počtu hospitalizácií na COVID-19. Zistili sme, že nadmerné riziko závažných AESI prevyšuje zníženie počtu hospitalizácií COVID-19 v oboch štúdiách spoločnosti Pfizer a Moderna.

Táto analýza má obmedzenia, ktoré sú vlastné väčšine porovnaní škôd a prínosov. Po prvé, prínosy a ujmy sú zriedkavo presne rovnocenné a môže existovať veľká variabilita v stupni závažnosti v rámci koncových ukazovateľov prínosu aj ujmy. Napríklad intubácia a krátky pobyt v nemocnici nie sú rovnocenné, ale obidve sú započítané do "hospitalizácie"; podobne závažná hnačka a závažná cievna mozgová príhoda nie sú rovnocenné, ale obidve sú započítané do "SAE". Po druhé, jednotlivci hodnotia rôzne koncové body rozdielne. Po tretie, bez údajov o jednotlivých účastníkoch sme mohli porovnať len počet osôb hospitalizovaných pre COVID-19 s počtom závažných udalostí AESI, nie počet účastníkov, u ktorých sa vyskytla akákoľvek závažná AESI. U niektorých jednotlivcov sa vyskytli viaceré SAE, zatiaľ čo hospitalizovaní účastníci COVID-19 boli pravdepodobne hospitalizovaní len raz, čo skresľuje analýzu smerom k vykazovaniu čistého poškodenia. Na posúdenie rozsahu tohto skreslenia sme vzali do úvahy, že bolo o 20% (Pfizer) a 34% (Moderna) viac SAE ako účastníkov, ktorí zažili akúkoľvek SAE. Ako hrubý výpočet citlivosti, ak vydelíme nadmerné riziko závažných AESI spoločnosti Pfizer 10,1 koeficientom 1,20, vznikne 8,4 v porovnaní so znížením rizika hospitalizácie v rámci COVIDu-19 o 2,3; ak vydelíme nadmerné riziko závažných AESI spoločnosti Moderna 15,1 koeficientom 1,34, vznikne 11,3 v porovnaní so znížením rizika hospitalizácie v rámci COVIDu-19 o 6,4.

Pomer škôd a prínosov bude odlišný pre populácie s rôznym rizikom závažného COVIDu-19 a obdobiami pozorovania, ktoré sa líšia od tých, ktoré sa skúmali v štúdiách. Pravdepodobne by sa zaznamenalo väčšie zníženie počtu hospitalizácií na COVID-19, ak by sledovanie v rámci štúdie bolo dlhšie, ak by cirkulovalo viac SARS-CoV-2 alebo ak by účastníci boli vystavení vyššiemu riziku závažných následkov COVIDu-19, čo by posunulo pomer škôd a prínosov smerom k prínosom. Naopak, pomer škôd a prínosov by sa pravdepodobne posunul smerom k škodám u účastníkov s nižším rizikom závažných následkov COVIDu-19 – napríklad u účastníkov s prirodzenou imunitou, mladším vekom alebo bez komorbidít. Podobne, znižujúca sa účinnosť vakcín, znížená virulencia vírusov a zvyšujúci sa stupeň imunitného úniku z vakcín by mohli ďalej posunúť pomer škôd a prínosov smerom k škodám. Na tieto otázky by mohli spoľahlivo odpovedať veľké randomizované štúdie na súčasných populáciách. Bez definitívnych štúdií však bude nevyhnutná syntéza viacerých dôkazov. [[30], [48], [49]].

Nežiaduce udalosti zistené v období po uvedení na trh viedli k stiahnutiu viacerých vakcín. Príkladom je intususcepcia po jednej značke rotavírusovej vakcíny: približne 1 milión detí bolo zaočkovaných pred zistením intususcepcie, ktorá sa vyskytla približne u 1 z 10,000 očkovaných. [31] Napriek bezprecedentnému rozsahu podávania vakcíny proti COVIDu-19 môže byť stále náročné odhaliť typy AESI identifikované v našej štúdii pomocou observačných metód. Väčšina observačných analýz je založená na porovnávaní rizík "pozorovaných" nežiaducich udalostí s pozadím (alebo "očakávaným") rizikom, ktoré nevyhnutne vykazujú veľké rozdiely, podľa databázy, vekovej skupiny a pohlavia. [32] Ak by bol skutočný pomer rizika pre účinok 1,4 (pomer rizika kombinovanej analýzy AESI), mohlo by byť dosť ťažké ho jednoznačne replikovať pomocou pozorovacích údajov vzhľadom na obavy zo systematických, ako aj náhodných chýb. [33], [34], [35].

Okrem toho majú analýzy disproporcionality po očkovaní vakcínou proti COVIDu-19 tiež obmedzenia, najmä s ohľadom na typ nežiaducich udalostí pozorovaných v našej štúdii. Väčšina SAE, ktoré prispeli k našim výsledkom, sú relatívne bežné udalosti, ako napríklad ischemická cievna mozgová príhoda, akútny koronárny syndróm a krvácanie do mozgu. To komplikuje detekciu signálu, pretože klinické podozrenie na nežiaducu reakciu na vakcínu po udalosti bežne pozorovanej v klinickej praxi bude nižšie ako v prípade SAE, ako je myokarditída [50]. z tohto dôvodu môže byť klinické podozrenie vedúce k podaniu individuálneho hlásenia o bezpečnosti prípadu – v postautorizačnom prostredí oveľa menej časté ako v štúdiách. Zároveň zvýšené povedomie o SAE vakcíny proti COVIDu-19 môže viesť k nedostatočnému a nadmernému hláseniu. Správy o bezpečnosti vakcín v oblasti verejného zdravia môžu znížiť klinické podozrenie na potenciálne kauzálne súvislosti, zatiaľ čo správy o potenciálnej škodlivosti môžu naopak stimulovať hlásenia, ktoré by inak neboli podané. Tieto faktory môžu viesť k zaujatosti oboma smermi, čo ďalej komplikuje interpretáciu. Na rozdiel od týchto problémov sa v randomizovaných štúdiách použitých v tejto analýze mali zaznamenávať všetky SAE bez ohľadu na klinické posúdenie potenciálnej kauzality.

Hoci naša analýza je sekundárna, reanalýzy údajov z klinických štúdií viedli k odhaleniu nežiaducich udalostí dlho po uvedení hlavných liekov, ako sú rofekoxib a rosiglitazón, na trh. [36], [37] Naša analýza má oproti pozorovacím štúdiám po uvedení na trh výhodu v tom, že údaje pochádzajú zo zaslepených, placebom kontrolovaných randomizovaných štúdií preverených FDA, ktoré boli porovnávané so zoznamom nežiaducich udalostí vytvoreným pred sprístupnením výsledkov klinických štúdií a určeným na použitie v štúdiách vakcín proti COVIDu-19.

Naša štúdia má niekoľko dôležitých obmedzení. Po prvé, štúdia spoločnosti Pfizer neuvádzala SAE, ktoré sa vyskytli po uplynutí 1 mesiaca po 2. dávke. Táto hranica hlásenia mohla viesť k podhodnoteniu počtu závažných AESI v štúdii spoločnosti Pfizer. Po druhé, v prípade oboch štúdií obmedzený čas sledovania zabránil analýze pomeru škôd a prínosov za dlhšie obdobie. Po tretie, všetky SAE v našej analýze spĺňali regulačnú definíciu závažnej nežiaducej udalosti, ale mnohé typy nežiaducich udalostí, ktoré môže pacient sám posúdiť ako závažné, nemusia spĺňať tento regulačný prah. Po štvrté, rozhodnutia o tom, ktoré SAE sa majú zahrnúť alebo vylúčiť ako AESI, si vyžadujú subjektívne klinické posúdenie pri absencii podrobných klinických informácií o skutočných SAE. Odporúčame, aby tretia strana zopakovala našu štúdiu s prístupom k úplným opisom prípadov SAE, aby sa určilo, do akej miery tieto rozhodnutia ovplyvnili naše zistenia. Pre ďalšie analýzy citlivosti by takéto replikačné štúdie mohli využiť aj iné zoznamy AESI, napríklad tie, ktoré pripravil FDA, [38], [39], [40], [41] CDC, [24], Pfizer, [42], alebo de novo zoznam AESI odvodený zo zoznamu komplikácií COVIDu-19, ktoré sa chápu ako vyvolané prostredníctvom spike proteínu SARS-CoV-2. [43], [44].

Piatym dôležitým obmedzením je náš nedostatočný prístup k údajom jednotlivých účastníkov, čo nás prinútilo použiť konzervatívnu úpravu štandardných chýb. Vypočítané 95% CI [13], [14] sú preto len približné, pretože nevieme, u ktorých pacientov sa vyskytlo viacero príhod. Napokon, ako je opísané vyššie, v analýze spoločnosti Moderna nebolo možné identifikovať SAE, ktoré boli následkom závažného COVIDu-19, a preto zostali zahrnuté v našich výpočtoch. Keďže vakcíny zabraňujú SAE spôsobeným COVIDom-19 a zároveň pridávajú vlastné riziká SAE, toto zahrnutie znemožňuje v dostupných údajoch z analýzy Moderna oddelene odhadnúť SAE spôsobené vakcínou od SAE spôsobených COVIDom-19, čo sa musí urobiť na extrapoláciu pomeru škôd a prínosov na iné populácie. Všetky tieto obmedzenia štúdie vyplývajú zo skutočnosti, že prvotné údaje z klinických skúšok vakcíny COVID-19 nie sú verejne dostupné. [45], [46].

Zdôrazňujeme, že naše skúmanie je predbežné, aby sme poukázali na potrebu angažovanejšej analýzy. Riziká závažných AESI v štúdiách predstavujú len skupinové priemery. Je nepravdepodobné, že SAEs sú rovnomerne rozdelené medzi demografické podskupiny zaradené do skúšania, a riziká môžu byť v niektorých skupinách podstatne nižšie v porovnaní s inými. Preto je pre správnu analýzu škôd a prínosov potrebné poznať skutočné demografické údaje osôb, u ktorých došlo k zvýšeniu závažných AESI v skupine s vakcínou. Okrem toho sú potrebné klinické štúdie, aby sa zistilo, či sa konkrétne SAE dajú spojiť s konkrétnymi zložkami vakcíny na rozdiel od nevyhnutných následkov vystavenia proteínu hrotu, pretože potom by sa budúce vakcíny mohli podľa toho upraviť alebo by sa mohla vopred otestovať citlivosť. Súčasne by sa malo vykonať systematické preskúmanie a metaanalýza s použitím údajov o jednotlivých účastníkoch, aby sa vyriešili otázky pomeru škodlivosti a prínosu v rôznych demografických podskupinách, najmä u osôb s nízkym rizikom závažných komplikácií po COVID-19. Nakoniec, je naliehavo potrebné porovnať SAEs a harm-benefit pre rôzne typy vakcín; v tomto smere sa už začali niektoré prvé práce. [47].

Na správne vyhodnotenie týchto otázok je potrebná úplná transparentnosť údajov z klinických skúšok vakcíny proti COVIDu-19. Nanešťastie, aj keď sa blížime k dvom rokom po uvoľnení vakcín proti COVIDu-19, údaje na úrovni účastníkov zostávajú neprístupné. [45], [46].

Všetci autori mali plný prístup ku všetkým údajom v štúdii (dostupné na https://doi.org/10.5281/zenodo.6564402) a preberajú zodpovednosť za integritu údajov a presnosť analýzy údajov.

Príloha A. Doplňujúce údaje

Nižšie sú uvedené doplnkové údaje k tomuto článku:

Na stiahnutie: Dokument Word (16KB). Doplňujúce údaje 1.

preklad: Kisutumo Midonotaka –> https://tinyurl.com/yxxk3y9a

preklady nájdete "pod jednou strechou" tu: https://t.me/watchdog

Odkazy

[1] Law B, Pim C. SO2-D2.1.3 Priority List of COVID-19 Adverse events of special interest [Internet]. 2021 Oct [cited 2022 Feb 17]. Available from: https://brightoncollaboration.us/wp-content/uploads/2021/11/SO2_D2.1.3_COVID-19_AESI-update_V1.0_Part-2_09Nov2021.pdf. Google Scholar

[2] F.P. Polack, S.J. Thomas, N. Kitchin, J. Absalon, A. Gurtman, S. Lockhart, et al. Safety and Efficacy of the BNT162b2 mRNA Covid-19 VaccineN Engl J Med, 383 (27) (2020), pp. 2603-2615 View PDF CrossRef Google Scholar

[3] L.R. Baden, H.M. El Sahly, B. Essink, K. Kotloff, S. Frey, R. Novak, et al. Efficacy and Safety of the mRNA-1273 SARS-CoV-2 VaccineN Engl J Med, 384 (5) (2021), pp. 403-416 View PDF CrossRef Google Scholar

[4] J. Sadoff, G. Gray, A.n. Vandebosch, V. Cárdenas, G. Shukarev, B. Grinsztejn, et al. Safety and Efficacy of Single-Dose Ad26.COV2.S Vaccine against Covid-19N Engl J Med, 384 (23) (2021), pp. 2187-2201 View PDF CrossRef View Record in Scopus Google Scholar

[5] Health Canada. Search for clinical information on drugs and medical devices [Internet]. 2019 [cited 2021 Nov 9]. Available from: https://clinical-information.canada.ca/. Google Scholar

[6] Food and Drug Administration. Meeting Materials, Vaccines and Related Biological Products Advisory Committee [Internet]. U.S. Food and Drug Administration. 2022 [cited 2022 Feb 18]. Available from: https://www.fda.gov/advisory-committees/vaccines-and-related-biological-products-advisory-committee/meeting-materials-vaccines-and-related-biological-products-advisory-committee. Google Scholar

[7] Law B. SO2-D2.1.2 Priority List of COVID-19 Adverse events of special interest: Quarterly update December 2020 [Internet]. 2020 Dec [cited 2020 Dec 20]. Available from: https://brightoncollaboration.us/wp-content/uploads/2021/01/SO2_D2.1.2_V1.2_COVID-19_AESI-update-23Dec2020-review_final.pdf. Google Scholar

[8] Pfizer. PF-07302048 (BNT162 RNA-Based COVID-19 Vaccines) Protocol C4591001 [Internet]. 2020 [cited 2022 Jul 17]. Available from: https://cdn.pfizer.com/pfizercom/2020-11/C4591001_Clinical_Protocol_Nov2020.pdf. Google Scholar

[9] Pfizer-BioNTech. PFIZER-BIONTECH COVID-19 VACCINE (BNT162, PF-07302048) VACCINES AND RELATED BIOLOGICAL PRODUCTS ADVISORY COMMITTEE BRIEFING DOCUMENT. [cited 2021 Dec 20]; Available from: https://www.fda.gov/media/144246/download#page=87. Google Scholar

[10] Pfizer. Final Analysis Interim Report: A Phase 1/2/3, Placebo-Controlled, Randomized, Observer-Blind, Dose-Finding Study to Evaluate the Safety, Tolerability, Immunogenicity, and Efficacy of SARS-COV-2 RNA Vaccine Candidates Against COVID-19 in Healthy Individuals (Protocol C4591001) [Internet]. [cited 2022 May 3]. Available from: https://clinical-information.canada.ca/ci-rc/item/244906; https://clinical-information.canada.ca/ci-rc-vu.pdf?file=m5/c45/c4591001-fa-interim-report-body_Unblinded_Redacted.pdf&id=244906. Google Scholar

[11] Moderna. Sponsor briefing document [Internet]. 2020 Dec [cited 2022 Feb 21]. Available from: https://www.fda.gov/media/144452/download. Google Scholar

[12] Moderna. Unblinded Safety Tables Batch 1 (DS2) [Internet]. [cited 2022 May 3]. Available from: https://clinical-information.canada.ca/ci-rc/item/244946; https://clinical-information.canada.ca/ci-rc-vu.pdf?file=m5/5.3.5.1/m5351-mrna-1273-p301-p-unblinded-safety-tables-batch-1.pdf&id=244946. Google Scholar

[13] V. Amrhein, S. Greenland, B. McShane Scientists rise up against statistical significance Nature, 567 (7748) (2019), pp. 305-307, 10.1038/d41586-019-00857-9 View PDF This article is free to access. Google Scholar

[14] Rafi Z, Greenland S. Semantic and cognitive tools to aid statistical science: replace confidence and significance by compatibility and surprise. BMC Med Res Methodol [Internet]. 2020 Sep 30;20(1):244. Available from: http://dx.doi.org/10.1186/s12874-020-01105-9. Google Scholar

[15] Food and Drug Administration. Emergency Use Authorization for Pfizer-BioNTech COVID-19 Vaccine Review Memo [Internet]. 2020 Dec [cited 2022 Feb 21]. Available from: https://www.fda.gov/media/144416/download. Google Scholar

[16] Food and Drug Administration. Moderna COVID-19 Vaccine EUA FDA review memorandum [Internet]. 2020 Dec [cited 2022 Feb 21]. Available from: https://www.fda.gov/media/144673/download. Google Scholar

[17] Food and Drug Administration. Pfizer-BioNTech COVID-19 vaccine EUA review memorandum [Internet]. 2020 Dec [cited 2022 Mar 30]. Available from: https://www.fda.gov/media/144416/download. Google Scholar

[18] Food and Drug Administration. Initial Results of Near Real-Time Safety Monitoring COVID-19 Vaccines [Internet]. 2021 [cited 2022 Mar 30]. Available from: https://www.fda.gov/vaccines-blood-biologics/safety-availability-biologics/initial-results-near-real-time-safety-monitoring-covid-19-vaccines-persons-aged-65-years-and-older. Google Scholar

[19] Centers for Disease Control and Prevention. Selected adverse events reported after COVID-19 vaccination [Internet]. 2021 [cited 2021 May 28]. Available from: https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/vaccines/safety/adverse-events.html. Google Scholar

[20] Krug A, Stevenson J, Høeg TB. BNT162b2 Vaccine-Associated Myo/Pericarditis in Adolescents: A Stratified Risk-Benefit Analysis. Eur J Clin Invest [Internet]. 2022 May;52(5):e13759. Available from: http://dx.doi.org/10.1111/eci.13759. Google Scholar

[21] S. Dutta, R. Kaur, J. Charan, P. Bhardwaj, S.R. Ambwani, S. Babu, et al. Analysis of Neurological Adverse Events Reported in VigiBase From COVID-19 VaccinesCureus, 14 (1) (2022), p. e21376, 10.7759/cureus.21376 View PDF View Record in Scopus Google Scholar

[22] Montano D. Frequency and Associations of Adverse Reactions of COVID-19 Vaccines Reported to Pharmacovigilance Systems in the European Union and the United States. Front Public Health [Internet]. 2021;9:756633. Available from: http://dx.doi.org/10.3389/fpubh.2021.756633. Google Scholar

[23] Jeet Kaur R, Dutta S, Charan J, Bhardwaj P, Tandon A, Yadav D, et al. Cardiovascular Adverse Events Reported from COVID-19 Vaccines: A Study Based on WHO Database. Int J Gen Med [Internet]. 2021 Jul 27;14:3909–27. Available from: http://dx.doi.org/10.2147/IJGM.S324349. Google Scholar

[24] Centers for Disease Control and Prevention. Vaccine Adverse Event Reporting System (VAERS) Standard Operating Procedures for COVID-19 (as of 29 January 2021) [Internet]. 2021 Jan [cited 2022 Mar 30]. Available from: https://www.cdc.gov/vaccinesafety/pdf/VAERS-v2-SOP.pdf. Google Scholar

[25]Centers for Disease Control and Prevention. Vaccine safety publications [Internet]. 2022 [cited 2022 Mar 31]. Available from: https://www.cdc.gov/vaccinesafety/research/publications/index.html. Google Scholar

[26]M. Patone, L. Handunnetthi, D. Saatci, J. Pan, S.V. Katikireddi, S. Razvi, et al. Neurological complications after first dose of COVID-19 vaccines and SARS-CoV-2 infectionNat Med, 27 (12) (2021), pp. 2144-2153, 10.1038/s41591-021-01556-7 View PDF This article is free to access. View Record in Scopus Google Scholar

[27] M.J. Jabagi, J. Botton, M. Bertrand, A. Weill, P. Farrington, M. Zureik, et al. Myocardial Infarction, Stroke, and Pulmonary Embolism After BNT162b2 mRNA COVID-19 Vaccine in People Aged 75 Years or Older JAMA, 327 (1) (2022), pp. 80-82, 10.1001/jama.2021.21699 View PDF This article is free to access. View Record in Scopus Google Scholar

[28] N. Barda, N. Dagan, Y. Ben-Shlomo, E. Kepten, J. Waxman, R. Ohana, et al. Safety of the BNT162b2 mRNA Covid-19 Vaccine in a Nationwide Setting NEngl J Med, 385 (12) (2021), pp. 1078-1090, 10.1056/NEJMoa2110475 View PDF View Record in Scopus Google Scholar

[29] Mörl F, Günther M, Rockenfeller R. Is the Harm-to-Benefit Ratio a Key Criterion in Vaccine Approval? Frontiers in Medicine [Internet]. 2022;9. Available from: https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fmed.2022.879120. Google Scholar

[30] Greenhalgh T, Fisman D, Cane DJ, Oliver M, Macintyre CR. Adapt or die: how the pandemic made the shift from EBM to EBM+ more urgent. BMJ Evid Based Med [Internet]. 2022 Jul 19;bmjebm – 2022–111952. Available from: https://ebm.bmj.com/lookup/doi/10.1136/bmjebm-2022-111952. Google Scholar

[31]L.M. Hampton, R. Aggarwal, S.J.W. Evans, B. Law General determination of causation between Covid-19 vaccines and possible adverse events Vaccine, 39 (10) (2021), pp. 1478-1480, 10.1016/j.vaccine.2021.01.057 Article Download PDF View Record in Scopus Google Scholar

[32] Li X, Ostropolets A, Makadia R, Shoaibi A, Rao G, Sena AG, et al. Characterising the background incidence rates of adverse events of special interest for covid-19 vaccines in eight countries: multinational network cohort study. BMJ [Internet]. 2021 Jun 14 [cited 2022 Mar 28];373. Available from: https://www.bmj.com/content/373/bmj.n1435. Google Scholar

[33] Lash TL, Fox MP, Fink AK. Applying Quantitative Bias Analysis to Epidemiologic Data [Internet]. Springer New York; 2009. 192 p. Available from: https://play.google.com/store/books/details?id=a32fDAEACAAJ. Google Scholar

[34] MacLehose RF, Ahern TP, Lash TL, Poole C, Greenland S. The Importance of Making Assumptions in Bias Analysis. Epidemiology [Internet]. 2021 Sep 1;32(5):617–24. Available from: http://dx.doi.org/10.1097/EDE.0000000000001381. Google Scholar

[35] Greenland S. Invited Commentary: Dealing With the Inevitable Deficiencies of Bias Analysis-and All Analyses. Am J Epidemiol. 2021 Aug 1;190(8):1617–21. Available from: http://doi.org/10.1093/aje/kwab069. Google Scholar

[36]H.M. Krumholz, J.S. Ross, A.H. Presler, D.S. Egilman What have we learnt from Vioxx? BMJ, 334 (7585) (2007), pp. 120-123, 10.1136/bmj.39024.487720.68 View PDF View Record in Scopus Google Scholar

[37] S.E. Nissen, K. Wolski Effect of Rosiglitazone on the Risk of Myocardial Infarction and Death from Cardiovascular Causes N Engl J Med, 356 (24) (2007), pp. 2457-2471, 10.1056/NEJMoa072761 View PDF View Record in Scopus Google Scholar

[38]Anderson S. CBER Plans for Monitoring COVID-19 Vaccine Safety and Effectiveness [Internet]. VRBPAC Meeting; 2020 Oct 22 [cited 2022 Jul 19]. Available from: https://www.fda.gov/media/143557/download#page=17. Google Scholar

[39] Anderson S. An Update of FDA Monitoring COVID-19 Vaccine Safety and Effectiveness [Internet]. VRBPAC Meeting; 2021 Feb 26 [cited 2022 Jul 19]. Available from: https://www.fda.gov/media/146268/download#page=8. Google Scholar

[40] Anderson S. FDA Updates of COVID-19 Vaccine Safety Activities [Internet]. VRBPAC Meeting; 2021 Jun 10 [cited 2022 Jul 19]. Available from: https://www.fda.gov/media/150051/download#page=9. Google Scholar

[41] Food and Drug Administration. Background Rates of Adverse Events of Special Interest for COVID-19 Vaccine Safety Monitoring [Internet]. 2021 Jan [cited 2021 Jul 19]. Available from: https://bestinitiative.org/wp-content/uploads/2022/01/C19-Vax-Safety-AESI-Bkgd-Rate-Protocol-FINAL-2020.pdf#page=12. Google Scholar

[42] Pfizer. 5.3.6 Cumulative analysis of post-authorization adverse event reports of PF-07302048 (BNT162b2) received through 28-Feb-2021 [Internet]. 2021 Apr [cited 2022 Jul 19]. Available from: https://phmpt.org/wp-content/uploads/2022/04/reissue_5.3.6-postmarketing-experience.pdf#page=30. Google Scholar

[43] A. Gupta, M.V. Madhavan, K. Sehgal, N. Nair, S. Mahajan, T.S. Sehrawat, et al.Extrapulmonary manifestations of COVID-19Nat Med, 26 (7) (2020), pp. 1017-1032, 10.1038/s41591-020-0968-3 View PDF This article is free to access. View Record in Scopus Google Scholar

[44] Y. Lei, J. Zhang, C.R. Schiavon, M. He, L. Chen, H. Shen, et al.SARS-CoV-2 Spike Protein Impairs Endothelial Function via Downregulation of ACE 2Circ Res, 128 (9) (2021), pp. 1323-1326, 10.1161/CIRCRESAHA.121.318902 View PDF View Record in Scopus Google Scholar

[45] Tanveer S, Rowhani-Farid A, Hong K, Jefferson T, Doshi P. Transparency of COVID-19 vaccine trials: decisions without data. BMJ Evid Based Med [Internet]. 2021 Aug 9; Available from: http://dx.doi.org/10.1136/bmjebm-2021-111735. Google Scholar

[46] Doshi P, Godlee F, Abbasi K. Covid-19 vaccines and treatments: we must have raw data, now. BMJ [Internet]. 2022 Jan 19;376:o102. Available from: http://dx.doi.org/10.1136/bmj.o102. Google Scholar

[47] Benn CS, Schaltz-Buchholzer F, Nielsen S, Netea MG, Aaby P. Randomised Clinical Trials of COVID-19 Vaccines: Do Adenovirus-Vector Vaccines Have Beneficial Non-Specific Effects? [Internet]. 2022 [cited 2022 May 9]. Available from: https://papers.ssrn.com/abstract=4072489. Google Scholar

[48] M.H. Murad, S. SaadiEvidence-based medicine has already adapted and is very much aliveBMJ Evidence-based Medicine (2022), 10.1136/bmjebm-2022-112046 https://ebm.bmj.com/content/early/2022/07/19/bmjebm-2022-112046, Accessed 22nd Aug 2022 View PDF Google Scholar

[49]A MunroThe Pandemic Evidence Failure https://alasdairmunro.substack.com/p/the-pandemic-evidence-failure (2022), Accessed 22nd Aug 2022 Google Scholar

[50] S Mansanguan, P Charunwatthana, W Piyaphanee, W Dechkhajorn, A Poolcharon, C Mansanguan Cardiovascular Manifestation of the BNT162b2 mRNA COVID-19 Vaccine in AdolescentsTrop. Med. Infect. Dis., 7 (8) (2022), p. 196, 10.3390/tropicalmed7080196 View PDF View Record in Scopus Google Scholar

A 6-week time period may not be sufficient to identify potential adverse events following COVID-19 vaccination 2022, ResearchSquare
Understanding the Pharmacology of COVID-19 mRNA Vaccines: Playing Dice with the Spike? 2022, International Journal of Molecular Sciences
Do you know about SafeVac?: Recording adverse effects of the COVID-19 vaccination with an app 2022, Deutsche Apotheker Zeitung
Censorship and Suppression of Covid-19 Heterodoxy Tactics and Counter-Tactics 2022, Minerva
FDA urged to publish follow-up studies on covid-19 vaccine safety signals 2022, The BMJ

Brave New World